Mechanisms of pathogenic B cell differentiation associated with genetic risk for systemic lupus erythematosus.

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ヒト免疫担当細胞の遺伝子発現は様々な要素により制御され、遺伝子間の発現の相関からは因果関係は明らかにしがたく、病因性の評価は困難である。しかしながら疾患感受性多型と関連する遺伝子発現やサブセット割合の修飾は、病因と何らか関連することが想定される。具体的には、ある遺伝子Xの発現量が低下するcis-eQTL効果をもつジェノタイプのtrans-QTL効果をみることで、その遺伝子Xのノックダウンの影響を見ることが可能となる。従来のデータベースでは規模が小さくtrans-QTL解析の感度と精度が低いという問題があったが、ImmuNexUTは世界最大規模の機能ゲノムデータベースであり、高い感度と精度で様々なcis-eQTL効果のある感受性多型のtrans-QTL効果を見ることが可能である。2022年度にはABCの分化を促進する可能性のあるT細胞として、Age associated T(ThA)細胞を同定した。そこで本研究では、LRRC25, LYST, ZEB2および他のABCsに関連するモジュール内の遺伝子にeQTL効果を発揮する多型の、免疫担当細胞の割合と遺伝子発現へのtrans-QTL効果を網羅的に評価する。SLEの新規感受性遺伝子LRRC25は発現が血球系細胞に限られているが、上記の様にIFNシグナル抑制能とオートファジー促進能を持ち、全身性自己免疫疾患を促進する作用と抑制する作用の双方が想定される。2022年度にはLRRC25欠損マウスの解析により、血清IgG産生の亢進、脾臓B細胞、形質芽細胞においてのsXbp1、Prdm1の発現が減弱、LPS、R848存在下でB細胞のIgM、IgG産生の減弱、体重減少、運動障害、早期死亡をきたすマウスが存在することを見出した。これはLRRC25が液性免疫応答を抑制することを示唆している。