細胞接着因子を標的とするデュアル修飾型アンチセンス核酸を用いた革新的癌治療薬創出

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本研究では、細胞接着因子を標的としたアンチセンス核酸医薬による新たな胃癌分子標的治療薬およびコンパニオン診断技術開発を目指して実験を進めている。令和4年度は、以下の進捗を得ている。 メカニズム解明のために、ターゲットバリデーションを進めた。標的分子の機能解析としてアンチセンス核酸によるノックダウン前後でのスフェロイド形成能を比較したところ、ノックダウンにより顕著にスフェロイド形成は阻害された。また、幹細胞性のsurrogateマーカーであるALDH活性はノックダウンにより低下した。どのような細胞内シグナルに干渉することで活性を示しているかを調べるためにPTM Scanで得られたリン酸化状態のデータを解析して候補シグナル系を抽出した。標的分子の生態・恒常性維持における役割を調べるため、WT/ヘテロ/ホモノックアウトマウスを作成した。次年度に胎生死の有無、生態、成長、行動、代謝（血液検査を含む）および生殖を経時的に観察していく。in vitro活性評価も進め、癌種横断的（胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、食道癌、膵癌）な細胞株に対するアンチセンス核酸の細胞増殖阻害活性データを取得した。in vivo活性評価に先だって、in vitro細胞毒性評価とin vivo毒性評価（肝毒性に着目）を行い、配列選抜を進めた。コンパニオン診断開発に向けて、胃癌症例の組織検体を対象に免疫染色法を実施し、標的蛋白の組織中発現解析の条件設定を完了した。