Development of CXCL1 target therapy for cancer-associated fibroblasts in scirrhous gastric carcinoma

CXCL1靶向治疗硬质胃癌癌相关成纤维细胞的进展

• 批准号: 21H03008
• 负责人: 八代 正和
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022-2023)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03008/
• 关键词: スキルス胃癌; ヒト化抗CXCL1中和抗体; 分子標的治療; CXCL1; 癌関連線維芽細胞; 抗体療法; 骨髄間葉系幹細胞; CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤; 癌関連線維芽細胞（CAF）

先行研究により、胃癌の癌間質の癌関連線維芽細胞（CAF）は、骨髄由来細胞が起源である可能性が示唆された。CAFは、胃癌の中でも豊富な間質を有するスキルス胃癌の治療標的と考えられる。スキルス胃癌細胞の産生するケモカインCXCL1が骨髄間葉系細胞のCXCR2を介して、骨髄間葉系細胞を活性化させることが明らかとなったことからCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤を作成し、抑制効果を検討した。まず、CXCL1に中和活性を有する抗体を3クローン作成し、その中で活性の強いCXCL1抗体クローン（5A-5E11）を取得した。この阻害剤（CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤）を用いて、ヌードマウス胃壁にOCUM2MLN細胞を同所移植したスキルス胃癌モデルを確立し薬効評価を行ったところ、CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤は、マウス胃腫瘍サイズを抑制し、また骨髄間葉系細胞の浸潤を強く抑制することでスキルス胃癌のCAF増生を抑制していることを確認した。CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤は、スキルス胃癌の増殖・浸潤能に関与するCAFを抑制することで、スキルス胃癌の有望な治療となると期待された。今回第一目標として予定していたCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤作成として、CXCL1に中和活性を有する抗体を3クローン作成し、その中で活性の強いCXCL1抗体クローン（5A-5E11）を確認することが出来た。またそのCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤が、マウスのスキルス胃癌を抑制することを確認したため、今後のスキルス胃癌治療薬開発に有望な結果が得られている。今後マウスの生存率や転移抑制効果、抗癌剤との併用効果を検討する予定である。また、臨床検体を用いてCXCL1分子標的発現の臨床的意義の評価とバイオマーカーとしての意義も検討する予定である。

The study was conducted to investigate the possibility of carcinoma-associated cell (CAF) in gastric cancer stroma and the origin of bone derived cells. CAF is the treatment target for gastric cancer. CXCL1 and CXCR2 are involved in the production of gastric cancer cells, and CXCL1/CXCR2 are involved in the activation of gastric cancer cells CXCL1 antibody (5A-5E11) with neutralizing activity was prepared. This inhibitor (CXCL1/CXCR2 inhibitor) was used to inhibit the proliferation of OCUM2MLN cells in the stomach wall and to establish a mechanism for the evaluation of gastric cancer. CXCL1/CXCR2 inhibitor was used to inhibit the proliferation of CAF cells in the stomach wall. CXCL1/CXCR2 inhibitors are expected to inhibit the proliferation and invasion of gastric cancer. The first objective of this study was to establish a new inhibitor for CXCL1/CXCR2, to establish a new antibody for CXCL1 with neutralizing activity, and to confirm a new antibody for CXCL1 with strong neutralizing activity (5A-5E11). CXCL1/CXCR2 is a novel inhibitor of gastric cancer, which is expected to result in the development of gastric cancer therapy in the future. The future survival rate, shift inhibition effect, and combination effect of anticancer agents are discussed. The clinical significance of CXCL1 molecular target development in clinical models was evaluated.

项目成果

胆管癌におけるCXCR2/CXCL1シグナルの役割

CXCR2/CXCL1信号在胆管癌中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 青木 修一;伊関 雅裕;堂地 大輔;三浦 孝之;有明 恭平;川口 桂;益田 邦洋;石田 晶玄;大塚 英郎;水間 正道;中川 圭;森川 孝則;大沼 忍;石田 孝宣;亀井 尚;Duda Dan G.;海野 倫明;山本百合恵
• 通讯作者: 山本百合恵

抗ヒトCXCL1抗体

抗人CXCL1抗体

• 发表时间: 2022