Integrated understanding of molecular mechanisms of osteosarcoma development focusing on Myc super-enhancer

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これまで骨肉腫発症メカニズムの解明を目指し、骨肉腫モデルマウス；Osx-Cre;p53f/fマウス（骨芽細胞特異的p53欠損マウス／OSマウス）を使用して、Runx転写因子の機能を検討してきた。その結果、p53非存在下でRunx3がc-Mycの過剰発現を誘導することが、骨肉腫発症の基盤分子機序であることを明らかにした。しかしp53欠損下でRunx3によるMyc過剰発現を惹起する環境要因はこれまで不明であった。そこで、骨肉腫発症における微小環境を考慮し、種々の増殖因子・サイトカインを検討したところ、腫瘍悪性化因子TGFβが、スーパーエンハンサー: TGFβ-MycSEを介しRunx3依存的にMycの発現誘導をもたらすこと、それはp53欠損下でのみ観察される現象であることを見出した。そこで、それらの意義を検討するため、独自に次の１～４に示すような遺伝子改変マウスラインを作成した。１．TGFβ-MycSE を欠失したマウスライン（TGFβ-MycSEΔ）。２．TGFβ-MycSE を組織特異的に欠損できるよう、TGFβ-MycSEをLoxp配列で挟んだマウスライン（TGFβ-MycSE flox）。３．TGFβ-MycSEの中心に存在するRunx転写因子結合配列のみを欠損したマウスライン（TGFβ-MycSERx m/m）。４．TGFβタイプ２受容体を欠損したマウスライン（Tgfbr2 flox）。これら４種類のラインをそれぞれOSマウスと交配させ、骨肉腫の発症と寿命を観察している。これまでのところ、すべてのラインにおいて、OSマウスと比較して、骨肉腫の発症が抑制され寿命が延長した。