胃がん幹細胞マーカーの同定とそれを利用した解析用マウスモデルの作出

胃癌干细胞标记物的鉴定并创建用于分析的小鼠模型

• 批准号: 22300319
• 负责人: 伊藤 公成
• 金额: $ 8.82万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22300319/
• 关键词: RUNX3; Wnt; 胃がん; SPEM; Cdx2

Runx3^<-/->胃上皮の前がん病変、およびそこから出現した胃がん細胞を観察した結果、以下の事実が判明した。1.Runx3^<-/->胃上皮腺底部の細胞では、本来胃上皮には発現のない腸上皮分化におけるマスターレギュレーター、Cdx2の発現が観察される。そして腸上皮マーカー、Muc2が発現し、腸型表現型が観察される。2.化学発がん剤(MNU)を投与したRunx3遺伝子欠損マウス(MNU-Runx3^<-/->)に発達した浸潤性の胃がんも、Cdx2-Muc2陽性の腸型表現型を示す。3.Runx3^<-/->胃上皮腺底部の細胞、およびMNU投与Runx3遺伝子欠損マウス(MNU-Runx3^<-/->)の浸潤性の胃がん細胞では、c-MycやCD44を発現し、Wntのがん化シグナルが亢進している。4.Cdx2のプロモーターにはTcfs結合部位が存在し、Wntの活性化によりβ-catenin/Tcfs依存的にCdx2の発現が誘導される。5.Rmmx3は、β-catenin/TcfsのDNA結合能を阻害することによって、間接的にCdx2の発現を抑制する。6.Runx3^<-/->胃上皮細胞は、ヌードマウス皮下において造腫瘍性を有するが、その造腫瘍性は、異所的に発現が亢進したCdx2には依存しない。7.Runx3^<-/->胃上皮細胞の造腫瘍性は、Wntのがん化シグナルに依存する。これらの解析結果を総合すると、Runx3の不活性化による前がん病変の出現とそこからの胃がん発がん過程には、Runx3の不活性化によって惹起されるWntのがん化シグナルが関与しており、その過程でCdx2の発現が誘導され、胃上皮細胞に腸型化がもたらされるものと結論づけられた。さらに,胃がん患者から同定されたRUNX3の点変異体RUNX3(R122C)は、β-catenin/TCFsと相互作用できず、Wntのがん化シグナルを抑制できない変異体であることが判明した。この変異体の存在は、この系におけるRUNX3の機能の重要性を明確に物語っている。

Runx3 ^ < - / - > before gastric epithelial の が ん disease - and お よ び そ こ か ら appear し た stomach が ん cells を 観 examine し た results, the following の be が.at し た. 1. The Runx3 ^ < - / - > at the bottom of the gastric epithelial gland cells の で は, originally gastric epithelial に は 発 is の な い intestinal epithelial differentiation に お け る マ ス タ ー レ ギ ュ レ ー タ ー, Cdx2 の 発 now が 観 examine さ れ る. Youdaoplaceholder0, て, intestinal epithelium, そ, カ, カ, Muc2, が, appearance,, intestinal phenotype, が観, される. 2. Chemical 発 が ん tonic (MNU) を cast and し た Runx3 heritage 伝 son owe loss マ ウ ス (MNU - Runx3 ^ < - / - >) に 発 da し た invasive の stomach が ん も, Cdx2 - Muc2 positive の を shown す phenotypes of intestinal type. 3. The Runx3 ^ < - / - > at the bottom of the gastric epithelial gland の cells, お よ び MNU cast with traces of Runx3 伝 son owe loss マ ウ ス (MNU - Runx3 ^ < - / - >) の invasive の stomach が ん cells で は, c - Myc や CD44 を 発 し, Wnt の が ん change シ グ ナ ル が hyperthyroidism し て い る. 4. Cdx2 の プ ロ モ ー タ ー に は Tcfs combining site が し, Wnt の activeness に よ り beta - catenin/Tcfs dependent に Cdx2 の 発 now が induced さ れ る. 5. Rmmx3 は, beta - catenin/Tcfs の DNA binding energy を resistance against す る こ と に よ っ て, indirect に Cdx2 の 発 now を inhibit す る. 6. Runx3 ^ < - / - > gastric epithelial cells は, ヌ ー ド マ ウ ス subcutaneous に お い て made swollen sores sex を have す る が, そ の made the swollen sores は, different the に 発 now が hyperthyroidism し た Cdx2 に は dependent し な い. 7.Runx3^<-/-> Gastric epithelial cells are <s:1> erulogenic シグナ, Wnt がん がん, シグナ に に dependent する. Analytical results を こ れ ら の 総 close す る と, Runx3 の not activeness に よ る before が ん disease - の appear と そ こ か ら の stomach が ん 発 が ん process に は, Runx3 の not activeness に よ っ て provoked さ れ る Wnt の が ん change シ グ ナ ル が masato and し て お り, そ の process で Cdx2 の 発 now が induced さ れ, に intestinal type gastric epithelial cells が も Youdaoplaceholder0 と と conclusion づけられた. さ ら に, stomach が ん patients か ら with fixed さ れ た RUNX3 の point - variant RUNX3 (R122C) は, beta - catenin/TCFs と interaction で き ず, Wnt の が ん change シ グ ナ ル を inhibit で き な い - variant で あ る こ と が.at し た. The <s:1> mutant <e:1> exists in を, the <s:1> is におけるRUNX3, the function <e:1> is important を, the に story is clear って る る る.

项目成果

RUNX3のがん抑制遺伝子としての機能

RUNX3作为抑癌基因的功能

• 发表时间: 2010
• 作者: Kinoshita H;et al.;伊藤公成
• 通讯作者: 伊藤公成

RUNX3(R122C) does not attenuate oncogenic Wnt in gastric epithelial cells

RUNX3(R122C) 不会减弱胃上皮细胞中的致癌 Wnt

• 发表时间: 2010
• 作者: Ito;K.;Fukamachi;H.;Ito;Y.
• 通讯作者: Y.

がん抑制遺伝子RUNX3の点変異体RUNX(R122C)は、胃上皮細胞においてWntによるがん化シグナルを抑制できない

RUNX (R122C) 是抑癌基因 RUNX3 的点突变体，不能抑制 Wnt 诱导的胃上皮细胞癌化信号。

• 发表时间: 2010
• 作者: Hayakawa Y;Hirata Y;Sakitani K;Nakagawa H;Nakata W;Kinoshita H;Takahashi R;Takeda K;Ichijo H;Maeda S;Koike K;伊藤公成
• 通讯作者: 伊藤公成

Claudin-1 Has Tumor Suppressive Activity and Is a Direct Target of RUNX3 in Gastric Epithelial Cells

• DOI: 10.1053/j.gastro.2009.08.044
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 29.4
• 作者: Chang, Ti Ling;Ito, Kosei;Ito, Yoshiaki
• 通讯作者: Ito, Yoshiaki