橋渡し研究の推進による特発性炎症性ミオパチー克服へ向けた運動処方の基盤創出

通过促进转化研究为运动处方克服特发性炎症性肌病奠定基础

• 批准号: 21H03292
• 负责人: 山田 崇史
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03292/
• 关键词: 特発性炎症性ミオパチー; 神経－筋電気刺激; 高強度間欠的運動; PGC-1α; 運動処方; 神経筋電気刺激

本研究の全体構想は，特発性炎症性ミオパチーに対する安全で効果的な運動処方の基盤創出である．2021年度には，課題1「高強度間欠的運動の神経-筋電気刺激への応用と作用メカニズム解明」として，正常マウスに対する神経-筋電気刺激（ES）を用いた間欠的運動（IT）の効果を検証した．その研究成果を踏まえ，2022年度では，課題2「特発性炎症性ミオパチー（IIM）に対する高強度間欠的運動の効果検証」を実施した．8週齢のBALB/c系雌性マウスを対照（CNT）群，EAM群，EAMにHIITを負荷するEAM+HIIT群に分けた．EAMマウスは，ラットミオシンとフロイント完全アジュバントを含む混合物を１週間おきに３回投与することで作成した．HIITは，麻酔下にて神経筋電気刺激を用い， EAM 惹起後2日に1回の頻度で4週間あるいは単回，足関節底屈筋に対し負荷した．EAM群では筋持久力の低下が，クエン酸合成酵素およびシトクロムcオキシダーゼ活性の低下と小胞体（ER）ストレスタンパク質の増加を伴っていた．一方，4週間のHIITは，EAMに伴うこれらの変化をすべて改善するとともに，ミトコンドリア生合成の主要な制御因子であるPGC-1αおよびミトコンドリア呼吸鎖複合体I，III，IVの発現量を増大させた．さらに，EAM筋では，単回のHIITによってPGC-1αの転写制御因子（AMPK，ACC，p38 MAPK）のリン酸化が生じた．したがって，HIITは，ERストレスによるミトコンドリア機能障害を改善するとともに，ミトコンドリア生合成を促進することで，IIM患者の筋持久力を安全に改善する可能性が示唆された．これらの知見をもとに，共同研究先であるカロリンスカ研究所およびその附属病院において，IIM患者に対するITの効果検証にも着手した．

The overall hypothesis of this study is to create a baseline for exercise prescription for safe effects of idiopathic inflammatory stress. In 2021, Topic 1,"The role of neuromuscular stimulation in high-intensity intermittent exercise", and to demonstrate the effects of neuromuscular stimulation (ES) in normal intermittent exercise (IT). In 2022, the research results were carried out. In 2022, the research topic 2,"The effect of high intensity intermittent exercise in response to idiopathic inflammatory response (IIM)," was carried out. The 8-week BALB/c female response (CNT) group, EAM group, EAM group, HIIT group, HIIT group, EAM group, HIIT group HIIT was used to stimulate neuromuscular electrical activity under anesthesia, and EAM was used to stimulate neuromuscular electrical activity 2 days after initiation. The frequency of EAM was 1 cycle within 4 weeks, and the foot joint base flexor tendon was under load. The EAM group had lower tendon endurance. A decrease in the activity of the enzyme and an increase in the activity of the enzyme. On the other hand, HIIT at 4 weeks was accompanied by an improvement in the production of respiratory lock complexes I, III and IV, which were mainly controlled by PGC-1α and EAM. In addition, EAM muscle is responsible for the production of PGC-1α and its regulatory factors (AMPK, ACC, p38 MAPK). HIIT is an indication of the possibility of safely improving tendon endurance in IIM patients by improving the functional impairment of ERs and promoting the synthesis of ERs. This is the first time I've ever seen a doctor.

项目成果

Intrinsic contractile dysfunction in a surgical model of muscle hypertrophy

肌肉肥大手术模型中的内在收缩功能障碍

• 发表时间: 2021
• 作者: Tokuda N;Watanabe D;Ashida Y;Kimura I;Naito A;Yamauchi N;Yamada T
• 通讯作者: Yamada T

骨格筋特異的なPGC-1α過剰発現は伸張性収縮に伴う筋損傷を防止する

骨骼肌特异性 PGC-1α 过度表达可防止与拉伸收缩相关的肌肉损伤

• 发表时间: 2022
• 作者: 西本陽友;米津亮;宮谷定行;鈴木淳也;齋藤聡佳;趙 梓汐，伊藤 明良，中畑 晶博，中原 崚，西谷 江平，黒木 裕士;内藤雷，芦田雪，德田奈央，山内菜緒，山田崇史
• 通讯作者: 内藤雷，芦田雪，德田奈央，山内菜緒，山田崇史

慢性腎不全モデルラットでは骨格筋ミトコンドリア機能低下を伴う筋持久力の低下をきたす

慢性肾衰竭模型大鼠表现出肌肉耐力下降并伴有骨骼肌线粒体功能下降。

• 发表时间: 2021
• 作者: Saitou R;Aizawa Y;Usami Y;Arakawa K;Enomoto S;Kokubun T;房川祐頼，佐藤達也，山田崇史，芦田雪，一瀬信敏，寺島嘉紀，寺本篤史，當瀬規嗣，山下敏彦
• 通讯作者: 房川祐頼，佐藤達也，山田崇史，芦田雪，一瀬信敏，寺島嘉紀，寺本篤史，當瀬規嗣，山下敏彦

Preconditioning contractions prevent prolonged force depression and Ca2+-dependent proteolysis of STAC3 after damaging eccentric contractions

预适应收缩可防止破坏性离心收缩后 STAC3 的长期力抑制和 Ca2 依赖性蛋白水解

• DOI: 10.1152/japplphysiol.00463.2021
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Applied Physiology
• 影响因子: 3.3
• 作者: Ashida Yuki;Himori Koichi;Tamai Katsuyuki;Kimura Iori;Yamada Takashi
• 通讯作者: Yamada Takashi

ジストロフィン欠損筋におけるCa2+依存性STAC3およびjunctophilin 1の分解

抗肌营养不良蛋白缺陷肌肉中 Ca2+ 依赖性 STAC3 和亲结蛋白 1 降解

• 发表时间: 2023
• 作者: 德田奈央，芦田雪，檜森弘一，内藤雷，山内菜緒，竹中菜々，青木吉嗣，櫻井英俊，山田崇史