膜融合を制御するホスファチジルセリン分子の探索と骨格筋肥大における作用機序の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

骨格筋は体を動かす動的な役割を担うだけでなく、体内の70％の糖を代謝する重要な糖代謝器官である。疾患や加齢に伴い筋量が減少することから、有効的な筋肥大メカニズムの解明、および筋萎縮を抑制するような薬剤等が期待されている。筋細胞が融合する際に必須の細胞膜脂質の一種であるホスファチジルセリンに着目し、前年度は筋肥大誘導動物モデルとして、持久的運動トレーニングを行ったマウスを作成し、腓腹筋を対象として変動のある脂質分子種の探索を行った。その結果、肥大に伴い変動する脂質分子の同定を達成した。今年度は、これらの脂質変化が筋細胞によるものなのかを詳細に明らかにする目的のもと、骨格筋培養細胞C2C12を用いた解析を行うこととした。具体的にはⅡ型糖尿病筋萎縮モデルとして、パルミチン酸投与培養細胞を作成し、萎縮に伴い変動する脂質分子種の探索を行った。その結果、既報の通り、インスリン抵抗性を惹起するようなジアシルグリセロールの蓄積も認められ、モデルが正しく作成されていることを確認した。またその際、有意に減少するホスファチジルセリン分子種の同定に成功した。さらにより顕著な変動として、リン脂質の前駆体であるホスファチジン酸の著しい蓄積を観察した。ホスファチジン酸はそれ自身が炎症メディエーターとして作用することから、このホスファチジン酸の蓄積こそが筋萎縮に関与するのではないか、と考えた。そこで現在は同モデルを用いて、ホスファチジン酸から各種ホスファチジルセリンを含むリン脂質の生合成が制御されている可能性を考慮し、各種合成酵素の発現解析についても併せて行っている。