ATPとアデノシン動態を指標としたNAFLD/NASHの病態解明と治療基盤の創出

以 ATP 和腺苷动力学为指标阐明 NAFLD/NASH 病理学并创建治疗平台

• 批准号: 21H03376
• 负责人: 花田 礼子
• 金额: $ 8.32万
• 依托单位: Oita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03376/
• 关键词: NAFLD/NASH; ATP/ADO; ゼブラフィッシュ; 病態モデル; 創薬基盤; 病態モデル動物

NAFLD/NASHは肥満に伴う生活習慣病の肝臓病変であるが、いまだ有効な治療法は確立されていない。また、本疾患の病態形成において、肝細胞外ATP、アデノシン（ADO）動態変化の意義が示唆されているが、病態進行度とATP、ADO動態との相関やその病態生理学的意義に関する詳細は未だ明らかになっていない。本研究では、肝細胞特異的にATP、ADO動態を可視化するセンサーゼブラフィッシュ（GRABATP、GRABADOフィッシュ）を樹立し、様々な脂肪肝モデルを作製・解析することで、本疾患における肝ATP、ADO動態の病態生理学的意義を解明する計画である。さらにこれらのセンサーゼブラフィッシュを用いて、肝ATP、ADO動態を指標とした治療薬候補のin vivoスクリーニングを行い、新たな治療基盤の開発へとつなげたいと考えている。本年度は作製したGRABセンサーゼブラフィッシュを用いて、アルコール性肝障害モデルならびに食餌性脂肪肝モデルを作製の上、肝臓におけるATP、ADO動態変化の解析をおこなった。その結果、アルコール性肝障害モデル、高脂肪食負荷による脂肪肝モデルにおいてGRABセンサーゼブラフィッシュでの明らかな肝臓のGFP輝度の増大を認め、これらの肝障害の病態と肝細胞外ATP/ADO動態の相関を明らかにすることができた。現在、肝細胞外ATP/ADO含量が増加した際（GFP輝度が増大した際）の肝障害の病態進行度に関し、肝臓腫大の有無、肝臓のトリグリセライド含量や炎症性サイトカイン含量測定、免疫組織学的解析などにて病態評価を進めている。

NAFLD/NASH是与肥胖相关的与生活方式相关疾病的肝病变病变，但尚未确定有效的治疗方法。此外，尽管已经提出了肝细胞ATP和腺苷（ADO）动力学变化在该疾病的发病机理中的重要性，但尚未发现该疾病与ATP的进展与ATP动力学的进展以及有关其病理生理意义的细节之间的相关性。在这项研究中，我们计划建立斑马鱼（grabatp，grabado Fish），该传感器在肝细胞中可视化ATP和ADO动力学，并创建和分析各种脂肪肝模型，以阐明这种疾病中肝脏ATP和ADO动态的病理生理意义。此外，我们希望使用这些传感器斑马鱼在体内使用肝ATP和ADO动力学作为指标对治疗药物的候选物进行筛查，从而开发了新的治疗基础。今年，我们使用Grab Senser斑马鱼制备了酒精性肝损伤和饮食脂肪肝模型的模型，并分析了肝脏中ATP和ADO动力学的变化。结果，我们观察到，在酒精肝损伤模型中抓取传感器斑马鱼的肝脏GFP亮度明显增加，并且揭示了这些肝脏损伤与ep骨外损伤ATP/ADO动力学的病理之间的相关性。当前，当使用或不存在肝脏扩大，测量肝甘油三酯含量和炎性细胞因子含量以及免疫综述分析时，我们正在对肝外ATP/ADO含量增加（GFP亮度提高时）进行病理评估（GFP亮度提高时）（GFP亮度提高时）进行病理评估。

项目成果

Physiological functions of VRK1 in the central nervous system

VRK1在中枢神经系统中的生理功能

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮本和幸;大滝博和;中村元保;島田拓哉;柳沢薫;山荷大貴;鈴木恵輔;本田一穂;土肥謙二.;Magdeline Carrasco Apolinario,Ryohei Umed,Kenshiro Shikano,Hitoshi Teranishi,Reiko Hanada
• 通讯作者: Magdeline Carrasco Apolinario,Ryohei Umed,Kenshiro Shikano,Hitoshi Teranishi,Reiko Hanada

NPGL/NPGM システムの摂食行動に関する生理機能解析」

NPGL/NPGM系统摄食行为的生理分析”

• 发表时间: 2021
• 作者: Otsuka Yuta;Miyamoto Naokazu;Nagai Akitoshi;Izumo Takayuki;Nakai Masaaki;Fukuda Masahiro;Arimitsu Takuma;Yamada Yosuke;Hashimoto Takeshi;藤田 紗織，Noya LOEW，美川 務，渡辺 日香里， 四反田 功，板垣 昌幸;酒井 真志人;美濃春菜，鹿野健史朗，比嘉涼子，寺西仁志，花田礼子
• 通讯作者: 美濃春菜，鹿野健史朗，比嘉涼子，寺西仁志，花田礼子

てんかんモデルゼブラフィッシュへの抗てんかん薬投与時の脳内神経伝達物質動態の解析

癫痫模型斑马鱼服用抗癫痫药物后脑内神经递质动态分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 清水純也;河野史倫;梅田涼平,岡成和夫,寺西仁志,鹿野健史朗,花田礼子
• 通讯作者: 梅田涼平,岡成和夫,寺西仁志,鹿野健史朗,花田礼子

Ankle2 deficiency-associated microcephaly and spermatogenesis defects in zebrafish are alleviated by heterozygous deletion of vrk1.

斑马鱼中 Ankle2 缺陷相关的小头畸形和精子发生缺陷可通过杂合删除 vrk1 得到缓解。

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.070
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun.
• 作者: Apridita Sebastian W;Shiraishi H;Shimizu N;Umeda R;Lai S;Ikeuchi M;Morisaki I;Yano S;Yoshimura A;Hanada R;Hanada T.
• 通讯作者: Hanada T.

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