ATPとアデノシン動態を指標としたNAFLD/NASHの病態解明と治療基盤の創出

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NAFLD/NASHは肥満に伴う生活習慣病の肝臓病変であるが、いまだ有効な治療法は確立されていない。また、本疾患の病態形成において、肝細胞外ATP、アデノシン（ADO）動態変化の意義が示唆されているが、病態進行度とATP、ADO動態との相関やその病態生理学的意義に関する詳細は未だ明らかになっていない。本研究では、肝細胞特異的にATP、ADO動態を可視化するセンサーゼブラフィッシュ（GRABATP、GRABADOフィッシュ）を樹立し、様々な脂肪肝モデルを作製・解析することで、本疾患における肝ATP、ADO動態の病態生理学的意義を解明する計画である。さらにこれらのセンサーゼブラフィッシュを用いて、肝ATP、ADO動態を指標とした治療薬候補のin vivoスクリーニングを行い、新たな治療基盤の開発へとつなげたいと考えている。本年度は作製したGRABセンサーゼブラフィッシュを用いて、アルコール性肝障害モデルならびに食餌性脂肪肝モデルを作製の上、肝臓におけるATP、ADO動態変化の解析をおこなった。その結果、アルコール性肝障害モデル、高脂肪食負荷による脂肪肝モデルにおいてGRABセンサーゼブラフィッシュでの明らかな肝臓のGFP輝度の増大を認め、これらの肝障害の病態と肝細胞外ATP/ADO動態の相関を明らかにすることができた。現在、肝細胞外ATP/ADO含量が増加した際（GFP輝度が増大した際）の肝障害の病態進行度に関し、肝臓腫大の有無、肝臓のトリグリセライド含量や炎症性サイトカイン含量測定、免疫組織学的解析などにて病態評価を進めている。