Clarify the role of mitochondria function on the development of fatty liver and hepatic carcinogenesis by targeting Apop-1

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本研究の目的は、我々が発見したミトコンドリアタンパク質Apop-1 に関する基礎研究と臨床研究により、高脂肪食によって誘導される肝発がんの発症機序を明らかにしようとするものである。基礎研究では、Apop-1ノックアウトマウスと野生型マウスを用いて、肝星細胞の細胞老化と老化した細胞から炎症や腫瘍の発生を促進する物質が分泌されるというSASPの病態や肝がん発症の程度について比較検討し、臨床研究では、脂肪肝患者を対象として、Apop-1 SNPと脂肪肝の病態や肝がん発症の程度との関係を検討する。（１）基礎研究：高脂肪食後の腸内細菌叢の違いの解析、マウス血中デオキシコール酸（二次胆汁酸）などの測定測定、組織学的解析（HE染色やオイルレッドO染色による形態学的な解析、CellROX○R試薬を用いたROS産生の検討、免疫組織染色によるp21、p16などの細胞老化指標、肝星細胞の指標であるα-SMA、desmin、SASPの指標であるIL-1βなどの解析）、定量PCRによるマウス組織よりtotal mRNAを抽出し、IL-6、IL-1βなどの発現を解析する。（２）臨床研究　1) Apop-1 SNPとNASH発症・発がんとの関連の検討では、病理学的にNAFLD/NASHと確定診断された症例を対象とし、NASH患者の凍結肝組織や末梢血単核球から抽出されたDNA検体を用いる。これらのDNAを用いて、Apop-1 SNPを検討し、General populationのApop-1 SNPの多型比率と比較する。さらに、肝生検後の累積発癌率との関係を検討する。2) Apop-1 SNPと腸内細菌叢との関係の検討では、NAFLD/NASH症例の腸内細菌叢を解析し、食事の摂取傾向との関係に与えるApop-1 SNPの影響について検討する。