Basic research on the curative treatment of COPD with active vitamin D3 using an innovative nuclear delivery strategy

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慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、肺自体の炎症が全身へ波及し、栄養障害、骨格筋機能障害などの併存症が生じる全身性炎症疾患で、世界の死亡原因第3位の疾患にも関わらず、破壊された肺胞を再生する根治治療薬が存在しない。申請者らは、活性型ビタミンD3（VD3）の経肺投与による肺胞修復効果を世界に先駆けて見出している。しかし、VD3は経肺投与の連投により高カルシウム血症を生じることも明らかにしている。そこで申請者は、「VD3含有機能性ナノ粒子の経肺投与により、VD3の作用点の核内へ効率よく送達させることで、肺胞修復効果を維持しつつ、高カルシウム血症の副作用を軽減し、肺内での炎症抑制で全身性炎症疾患も抑えることができる」という仮説を立てた。本研究では、この仮説を検証し、臨床応用できるVD3含有ナノ粒子の吸入剤化を行うことを目的に、本年度は以下の検討を行った。VD3封入細胞内環境応答脂質ナノ粒子(LNP)の有用性を検討するため、マウスに長期経肺投与した結果、VD3をLNPに封入することで、VD３の副作用である血中カルシウム濃度の上昇を抑えることができた。また、VD3封入LNPの細胞内動態を検討した結果、ApoEを介して細胞内に効率的に取り込まれた後、エンドソームを脱出し、LNP構成脂質のSS結合開裂によって薬物を細胞質内で放出することが示された。さらに、核内に移行したVD3量はLNPを用いることで増加することを明らかにすることができた。