Basic research on the curative treatment of COPD with active vitamin D3 using an innovative nuclear delivery strategy

使用创新的核递送策略用活性维生素 D3 治疗 COPD 的基础研究

基本信息

批准号：
21H03826
负责人：
山下親正
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、肺自体の炎症が全身へ波及し、栄養障害、骨格筋機能障害などの併存症が生じる全身性炎症疾患で、世界の死亡原因第3位の疾患にも関わらず、破壊された肺胞を再生する根治治療薬が存在しない。申請者らは、活性型ビタミンD3（VD3）の経肺投与による肺胞修復効果を世界に先駆けて見出している。しかし、VD3は経肺投与の連投により高カルシウム血症を生じることも明らかにしている。そこで申請者は、「VD3含有機能性ナノ粒子の経肺投与により、VD3の作用点の核内へ効率よく送達させることで、肺胞修復効果を維持しつつ、高カルシウム血症の副作用を軽減し、肺内での炎症抑制で全身性炎症疾患も抑えることができる」という仮説を立てた。本研究では、この仮説を検証し、臨床応用できるVD3含有ナノ粒子の吸入剤化を行うことを目的に、本年度は以下の検討を行った。VD3封入細胞内環境応答脂質ナノ粒子(LNP)の有用性を検討するため、マウスに長期経肺投与した結果、VD3をLNPに封入することで、VD３の副作用である血中カルシウム濃度の上昇を抑えることができた。また、VD3封入LNPの細胞内動態を検討した結果、ApoEを介して細胞内に効率的に取り込まれた後、エンドソームを脱出し、LNP構成脂質のSS結合開裂によって薬物を細胞質内で放出することが示された。さらに、核内に移行したVD3量はLNPを用いることで増加することを明らかにすることができた。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种全身性炎症性疾病，其中肺部本身的炎症扩散到体内，导致营养不良和骨骼肌功能障碍等合并症。尽管是世界上第三大死亡原因，但尚无治愈治疗可以再生破坏的肺泡。申请人是第一个发现活性维生素D3（VD3）的世界上首次肺泡修复作用的人。然而，还揭示了VD3通过肺部给药反复给药时会引起高钙血症。因此，申请人假设“通过将含有VD3的功能性纳米颗粒的肺部施用，通过将其有效地输送到VD3作用点的核中，它可以维持肺泡修复效果，减少高钙质的副作用，并通过抑制Lungs中的炎症抑制全身性疾病的副作用。”这项研究在今年检查了以下情况，目的是验证该假设并将临床适用的纳米颗粒转化为吸入剂。为了研究细胞内环境反应的效用，细胞内脂质纳米颗粒（LNP），对小鼠进行了长期肺部给药，并通过将VD3封装在LNPS中，可以抑制血液钙浓度的升高，这是VD3的副作用。此外，我们研究了VD3封闭的LNP的细胞内动力学，并表明在通过APOE有效地在细胞中吸收了细胞后，内体逸出并通过SS结构的LNP组成脂质的裂解来释放细胞质中的药物。此外，揭示了VD3的量随着使用LNP的使用而增加。