活性型ビタミンD3新規誘導体の合成を目指した新合成法の開発

开发合成新型活性维生素D3衍生物的新合成方法

• 批准号: 02J06610
• 负责人: 花澤 毅
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J06610/
• 关键词: 活性型vitamin D_3; 2価チタン錯体; 鈴木宮浦カップリング反応; 鈴木カップリング反応; 2価チタン反応剤; 19-nor-vitamin D_3

活性型vitamin D_3は、ホルモン性生理活性化合物であり、カルシウム調節、細胞分化誘導、細胞増殖抑制など多様な作用を示すことが知られている。現在、これをリードとする医薬開発研究が盛んに行われており、19-Nor型や2-alkyl体など多くの有用な誘導体が報告されている。有機合成は、こうした誘導体を必要量合成する唯一の手法であるため、盛んにその合成法の開発が行われてきた。しかし、製薬企業などで、実際に使われている実用的な合成法はTrost法とHoffmann-LaRoche法の2つしかなく不十分であると考えた。そこで、私は、新規A環と対応するCD環との鈴木宮浦カップリング反応による第3の実用的合成法の開発を計画し、成功した。以下に、詳細を述べる。まず、新規A環は当研究室で開発した2価チタン錯体を用いる環化反応を鍵反応として、安価なエピクロロヒドリンから全収率20%で合成を達成した。さらに、このA環に対して対応するCD環との鈴木宮浦カップリング反応を行い、活性型vitamin D_3を合成した。また、最近、構造上注目されているDes-CD vitaminD_3誘導体の合成も高収率で達成した。さらに、A環部の1位と3位のヒドロキシル基部分の立体が活性に大きく関わるので、活性型vitamin D_3の1-epi体、3-epi体、1,3-epi体をそれぞれ対応するA環から合成した。本合成法は、収率、ステップ数や用いる試薬の面からも冒頭に述べた2つの合成法と同等であることから、相補的に用いられる第3の合成法になったと考えている。

Activity type vitamin D_3 は, ホ ル モ ン physiological active compounds で あ り, カ ル シ ウ ム regulation, cell differentiation inducing, inhibiting cell rights colonization な ど others more を な role す こ と が know ら れ て い る. Now, こ れ を リ ー ド と す る medical 薬 open 発 research が sheng ん に line わ れ て お り, 19 - Nor や 2 - alkyl な ど く more useful の な inductor が report さ れ て い る. Organic synthesis は, こ う し た inductor を necessary amount of synthetic す る の technique only で あ る た め, sheng ん に そ の synthesis の open 発 が line わ れ て き た. し か し, 薬 enterprise な ど で, the event be に わ れ て い る be used な synthesis は Trost method と Hoffmann - の LaRoche method 2 つ し か な く not quite で あ る と exam え た. そ こ で, private は, new rules on A ring と 応 seaborne す る CD ring と の suzuki miyaura カ ッ プ リ ン グ anti 応 に よ る の 3 be used synthesis の open 発 を plan し, successful し た. The following に, detailed を, describes べる. ま ず, new rules on A ring は when open laboratory で 発 し た 2 価 チ タ ン misprinted を with い る cyclic reverse 応 を key anti 応 と し て, Ann 価 な エ ピ ク ロ ロ ヒ ド リ ン か ら 収 rate 20% synthetic を で all reach し た. さ ら に, こ の A ring に し seaborne て 応 seaborne す る CD ring と の suzuki miyaura カ ッ プ リ ン グ anti 応 を line い type, active vitamin D_3 を synthetic し た. Recently, in terms of structure, attention has been paid to the されて る る る of the Des-CD vitamin d ₃ induced the <s:1> synthesis of <s:1> with a high yield で to achieve the た. さ ら に, A ring の 1 と three の ヒ ド ロ キ シ ル base part の stereo が active に big き く masato わ る の で type, active vitamin D_3 の 1 - epi, 3 - epi, 1, 3 - epi を そ れ ぞ れ 応 seaborne す る A ring か ら synthetic し た. This synthesis は, 収 rate, ス テ ッ プ number や with い る try 薬 の surface か ら も rail に above べ た 2 つ の synthesis と equal で あ る こ と か ら, phase of に with い ら れ る 3 の synthesis に な っ た と exam え て い る.

项目成果

Takeshi Hanazawa: "New Convergent Synthesis of 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 and Its Analogues by Suzuki-Miyaura Coupling between A-Ring and C, D-Ring Parts"J.Org.Chem.. 68. 9767-9772 (2003)

Takeshi Hanazawa：“通过 A 环和 C、D 环部分之间的 Suzuki-Miyaura 偶联新合成 1α,25-二羟基维生素 D_3 及其类似物”J.Org.Chem.. 68. 9767-9772 (2003)

Takeshi Hanazawa: "Efficient Convergent Synthesis of 1 α,25-Dihydroxyvitamin D_3 and Its Analogues by Suzuki-Miyaura Coupling"Organic Letters. 5. 523-525 (2003)

Takeshi Hanazawa：“通过 Suzuki-Miyaura 偶联有效聚合合成 1 α,25-二羟基维生素 D_3 及其类似物”有机快报 5. 523-525 (2003)

Takeshi Hanazawa: "Efficient and Practical Method for Synthesizing Optically Active Indan-2-ols by the Ti(O-i-Pr)_4/2 i-PrMgCl-Mediated Metalative Reppe Reaction"J.Org.Chem.. 68. 4980-4983 (2003)

Takeshi Hanazawa：“通过 Ti(O-i-Pr)_4/2 i-PrMgCl 介导的金属 Reppe 反应合成光学活性茚满-2-醇的高效实用方法”J.Org.Chem.. 68. 4980-4983 (

Takeshi Hanazawa: "Efficient Convergent Synthesis of 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 and Its Analogues by Suzuki-Miyaura Coupling"Org.Lett.. 5. 523-525 (2003)

Takeshi Hanazawa：“通过铃木-宫浦偶联有效聚合合成 1α,25-二羟基维生素 D_3 及其类似物”Org.Lett.. 5. 523-525 (2003)