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胆膵癌に対する抗PD-1モノクローナル抗体併用REIC遺伝子治療

REIC基因疗法联合抗PD-1单克隆抗体治疗胆胰癌

基本信息

批准号：
19K17462
负责人：
内田大輔
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17462/
关键词：
遺伝子治療腫瘍免疫 ICI REIC PD-1 DKK3 DKK-3 REIC/Dkk-3 膵癌胆管癌

项目摘要

REIC/Dkk-3遺伝子(以下REIC)は、様々な固形癌において発現が低下しており、アデノウィルスベクター（Ad-REIC）を用いてREIC遺伝子を強制発現させることにより、様々な固形癌において癌細胞特異的なアポトーシスを誘導することが報告されている。前立腺癌、悪性中皮腫、肝癌、膵癌については医師主導治験が開始されており、今後、他剤との併用効果についても臨床試験による評価を検討中である。膵癌、胆道癌、肝細胞癌においては、基礎実験における抗腫瘍効果が既に示されており、抗癌剤併用によるシナジーも報告している。本研究では、胃癌、大腸癌といった消化管癌細胞株においても検証を行い、Ad-REICによるアポトーシス誘導能を確認した。またREICの腫瘍免疫効果に着目し、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とAd-REICの併用による抗腫瘍効果を検証するため種々の実験を行った。Ad-REICによるREIC遺伝子導入の副産物として産生される過剰なREIC蛋白が樹状細胞の分化誘導を促し、腫瘍抗原提示およびキラーT細胞活性化による腫瘍免疫を誘導することは既報にて報告したが、ICIを併用することでさらに腫瘍免疫効果を誘導することが期待される。膵癌細胞株、胆道癌細胞株、胃癌細胞株、大腸細胞株をそれぞれヒト末梢血単核細胞(PBMC）と共培養し、Ad-REIC、およびICI(ペンブロリズマブ)を負荷した際の効果について実験を行った。癌腫や細胞株による違いはあるものの、PBMCの細胞障害性が亢進することが確認された。今後はimmunocompetent mouseを用いたin vivo試験において、Ad-REIC+ICI併用療法の抗腫瘍効果の検証を行う予定である。併せて、REIC強制発現下の腫瘍微小環境における免疫細胞の変化の検証についても検討する。

The REIC/Dkk-3 gene (hereinafter REIC) is used to induce cancer cell-specific apoptosis in solid cancer. For advanced adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, liver cancer, and breast cancer, physician-led treatment is required at the beginning, and in the future, other drugs are required at the end of clinical trials. Cancer, biliary tract cancer, hepatocellular carcinoma, liver cancer, liver cancer In this study, we confirmed the ability of Ad-REIC to induce apoptosis in gastric cancer, colorectal cancer and gastrointestinal cancer cell lines. The combination of REIC and Ad-REIC in anti-tumor immune effect detection Ad-REIC gene introduced by-products and production, REIC protein for dendritic cell differentiation induction, tumor antigen tips and T cell activation, tumor immune induction, and report, ICI, tumor immune induction, and expectations. Cancer cell lines, biliary tract cancer cell lines, gastric cancer cell lines, and colorectal cell lines are all co-cultured with peripheral blood mononuclear cells (PBMC), Ad-REIC, and ICI. Cancer cell lines were found to be hyperactive, and PBMC cell toxicity was confirmed. In the future, the use of immunocomposite mouse in vivo trial, Ad-REIC+ICI combination therapy and anti-tumor effect evaluation will be determined. And REIC stress is now a micro-environment for the development of immune cell transformation in the study.