High-, moderate- and low-LET ion beams for treatment of radioresistant tumors: Impact of beam quality, tumor grading and hypoxic status on radiation response

高、中、低 LET 离子束用于治疗放射抗性肿瘤:光束质量、肿瘤分级和缺氧状态对放射反应的影响

基本信息

项目摘要

Ion beam radiotherapy has emerged as a promising modality to treat radioresistant tumors with unsatisfying cure rates after photon therapy. The depth dose profile (Bragg-Peak) of ions allows for increasing the dose to the tumor dose while still respecting the tolerance of the adjacent normal tissue. Besides this, ion beams exhibit an increased relative biological effectiveness (RBE) compared to photons, which depends on the ion type and rises with linear energy transfer (LET). The LET of ions may be classified as low (protons), moderate (4He-ions) or high (12C- or 16O-ions). Besides protons, a few centers provide 4He-, 12C- or 16O-ions as additional strategy to fight cancer. Compared to protons, 4He-ions offer an increased physical selectivity with only a moderately increased RBE. 12C- and 16O-ions are considered attractive, especially for the treatment of hypoxic tumors as high-LET radiation is expected to reduce the oxygen enhancement ratio (OER). A decision on which ion type is suited best for which tumor is currently prevented by the lack of clinical and biological data. Especially for 4He-ions as a moderate-LET modality, the potential of treating different tumor types is only poorly understood.As continuation of our previous project (DFG, GL 893/1-1, KA 2679/3-1), we propose a preclinical study to quantify the impact of intrinsic hypoxia (given by the grading of the tumor) as well as the role of acute hypoxia (induced by clamping of the tumor-supplying artery) on the tumor response after irradiation with clinically envisaged ion beams. The project includes dose-response studies for three different tumor-sublines of a rat prostate tumor model after irradiation with proton, 4He-, 12C- or 16O-ion beams. Determining the doses at 50% local tumor control probability (TCD50) at 300 days, the RBE (photon vs. ion beams) and OER (clamping vs. non-clamping condition) values will be calculated for each ion species and tumor type. To characterize the hypoxic status and perfusion of the tumors prior and after irradiation, 18F-MISO PET, photoacoustic imaging and T1-weighted DCE-MRI measurements will be performed and evaluated quantitatively. Imaging studies will be supplemented by histological investigations of the vascular architecture (CD31, SMA), hypoxia (pimonidazole, CCI103F, CAIX), perfusion (Hoechst 33342), proliferation (BrdU) and on the radiation induced immune response (macrophages, CD4+ and CD8+ T-cells as well as NK-cells).This project will deliver comprehensive biological data urgently needed to validate and improve the RBE-models used in patients. Extending the range of ions beyond protons and 12C-ions could open new treatment strategies by optimizing the dose conformation to tumors, minimizing the impact of tumor heterogeneity and radiation resistance and thereby to increase the clinical outcome with a minimum of side effects.
离子束放射治疗已成为一种治疗放射抵抗性肿瘤的有前途的方式,但光子治疗后的治愈率不令人满意。离子的深度剂量分布(布拉格峰)允许将剂量增加到肿瘤剂量,同时仍然考虑相邻正常组织的耐受性。除此之外,与光子相比,离子束表现出增加的相对生物有效性(RBE),这取决于离子类型并随着线性能量转移(LET)而上升。离子的LET可分为低(质子)、中等(4 He离子)或高(12 C-或16 O-离子)。除了质子,一些中心还提供4 He-,12 C-或16 O-离子作为对抗癌症的额外策略。与质子相比,4 He-离子提供增加的物理选择性,仅适度增加RBE。12 C-和16 O-离子被认为是有吸引力的,特别是对于缺氧肿瘤的治疗,因为高LET辐射预计会降低氧增强比(OER)。由于缺乏临床和生物学数据,目前无法确定哪种离子类型最适合哪种肿瘤。特别是对于作为中等LET形式的4 He离子,治疗不同肿瘤类型的潜力知之甚少。(DFG,GL 893/1-1,KA 2679/3-1),我们提出了一项临床前研究,以量化内源性缺氧的影响,(通过肿瘤的分级给出)以及急性缺氧(通过夹紧肿瘤供应动脉诱导)对用临床设想的离子束照射后的肿瘤反应的作用。该项目包括用质子、4 He-、12 C-或16 O-离子束照射大鼠前列腺肿瘤模型后三种不同肿瘤亚系的剂量反应研究。确定300天时50%局部肿瘤控制概率(TCD 50)下的剂量,将计算每种离子种类和肿瘤类型的RBE(光子与离子束)和OER(夹持与非夹持条件)值。为了表征照射前后肿瘤的缺氧状态和灌注,将进行18F-MISO PET、光声成像和T1加权DCE-MRI测量并进行定量评价。影像学研究将辅以血管结构的组织学研究(CD 31,SMA),缺氧(哌莫硝唑,CCI 103 F,CAIX),灌注(Hoechst 33342)、增殖(BrdU)和对辐射诱导的免疫应答的影响(巨噬细胞,CD 4+和CD 8 + T细胞以及NK细胞)。该项目将提供验证和改进RBE急需的全面生物学数据。用于患者的模型。将离子范围扩展到质子和12 C离子之外,可以通过优化肿瘤的剂量构象,最大限度地减少肿瘤异质性和辐射抗性的影响,从而以最小的副作用增加临床结果,从而开辟新的治疗策略。

项目成果

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