Involvement of TLR signaling pathway and dendritic cell in MDS pathogenesis.

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本研究では、MDSの無効造血と急性白血病移行という2つの病態（前者は低リスク、後者は高リスクの主病態である)においてTLR経路のcell-intrinsicおよびcell-extrinsicな異常がどのように影響を及ぼすかを探索し、新たな治療標的を見いだすことを目的としている。本研究にはMDS細胞株（MDS92, MDS-L, MDS-L-2007：この順に悪性形質を獲得していく一連の細胞株)を用いた。前年度までの実験にて、MDS-LにはTLR4のリガンドであるlipopolysaccharide(LPS)刺激にてTNF-α産生によるautocrine機序を介した増殖抑制が認められるクローン（responder）と認められないクローン（non-responder）が混在していることが明らかとなった。これらのクローンのLPSに対する反応性の違いの機序を探索するために、LPS刺激下・非刺激下におけるRNA-seqを行った。まず、responderではLPS認識に必要であるCD14の発現および単球系細胞への分化が認められ、LPS刺激時には様々な炎症性経路が活性化していた。次に、responderにおいて炎症関連遺伝子以外の関与を探るためにLPS非刺激下においてのみ発現が亢進している遺伝子を調べると、興味深いことに単球分化に関連することが予想される遺伝子がいくつか抽出された。今後は、単球系への分化がLPS反応性に与える影響や抽出された遺伝子の単球分化への寄与について解析を進める予定である。