Involvement of TLR signaling pathway and dendritic cell in MDS pathogenesis.

TLR信号通路和树突状细胞参与MDS发病机制。

• 批准号: 19K23890
• 负责人: 木田 潤一郎
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K23890/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; TLR; 自然免疫; LPS; MDS; TNF-α; Toll様受容体; Toll-like receptor; TLR経路; 樹状細胞

本研究では、MDSの無効造血と急性白血病移行という2つの病態（前者は低リスク、後者は高リスクの主病態である)においてTLR経路のcell-intrinsicおよびcell-extrinsicな異常がどのように影響を及ぼすかを探索し、新たな治療標的を見いだすことを目的としている。本研究にはMDS細胞株（MDS92, MDS-L, MDS-L-2007：この順に悪性形質を獲得していく一連の細胞株)を用いた。前年度までの実験にて、MDS-LにはTLR4のリガンドであるlipopolysaccharide(LPS)刺激にてTNF-α産生によるautocrine機序を介した増殖抑制が認められるクローン（responder）と認められないクローン（non-responder）が混在していることが明らかとなった。これらのクローンのLPSに対する反応性の違いの機序を探索するために、LPS刺激下・非刺激下におけるRNA-seqを行った。まず、responderではLPS認識に必要であるCD14の発現および単球系細胞への分化が認められ、LPS刺激時には様々な炎症性経路が活性化していた。次に、responderにおいて炎症関連遺伝子以外の関与を探るためにLPS非刺激下においてのみ発現が亢進している遺伝子を調べると、興味深いことに単球分化に関連することが予想される遺伝子がいくつか抽出された。今後は、単球系への分化がLPS反応性に与える影響や抽出された遺伝子の単球分化への寄与について解析を進める予定である。

This study で は, MDS の unseen hematopoietic と acute leukemia transitional と い う 2 つ の pathological (the former は low リ ス ク high, the latter は リ ス ク の main pathological で あ る) に お い て TLR 経 road の cell - the intrinsic お よ び cell - extrinsic な abnormal が ど の よ う に influence を and ぼ す か を explore new た し, な cure Therapeutic target を see を だす とを とを objective と て て る る. This study に は MDS cell lines (MDS92, MDS -l, MDS - L - 2007: こ の shun に 悪 sexual character を get し て い く の cell lines in a row) を with い た. Before the annual ま で の be 験 に て, MDS -l に は TLR4 の リ ガ ン ド で あ る lipopolysaccharide (LPS) stimulation に て TNF alpha produce に よ る autocrine を machine sequence interface し た raised colonization inhibit が recognize め ら れ る ク ロ ー ン (responder) と recognize め ら れ な い ク ロ ー ン (n on-responder) が mixed with て る る とが とが in ら となった となった. こ れ ら の ク ロ ー ン の LPS に す seaborne る の violations against 応 sex い の machine sequence を explore す る た め に, LPS stimulation under the stimuli に お け る RNA - seq を line っ た. ま ず, responder で は LPS know に necessary で あ る CD14 の 発 now お よ び 単 ball cell へ の differentiation が recognize め ら れ, LPS stimulation に は others 々 な inflammatory 経 road が activeness し て い た. に, responder に お い て inflammation masato even heritage 伝 child outside の masato and を agent る た め に LPS not spurred に お い て の み 発 now が hyperthyroidism し て い る posthumous son 伝 を adjustable べ る と, deep interest い こ と に 単 ball differentiation に masato even す る こ と が to think さ れ る heritage 伝 son が い く つ か spare さ れ た. Future は, 単 ball へ の differentiation が LPS anti 応 に and え る influence や spare さ れ た posthumous son 伝 の 単 ball differentiation へ の send に つ い て parsing を into め る designated で あ る.