Innovative therapy for lung cancer: prophylaxis and therapy by intratracheal delivery of probiotics harboring immune checkpoint-blocking single-chain variable fragment

肺癌的创新疗法：气管内输送含有免疫检查点阻断单链可变片段的益生菌进行预防和治疗

• 批准号: 19KK0208
• 负责人: 佐藤 隆
• 金额: $ 11.65万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-10-07 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0208/
• 关键词: 遺伝子組換え乳酸菌; 肺がん; 経気道治療; 免疫チェックポイント阻害; 生物資源医薬; 経気道的標的治療; 肺癌

本研究は、免疫チェックポイント阻害乳酸菌の経気道投与による肺癌発癌・進展予防効果を検証する国際共同研究である。これまでの研究成果により、各種の免疫チェックポイント阻害乳酸菌による免疫チェックポイント阻害物質の生理活性を確認し、同所性移植肺がんモデルや転移性肺腫瘍モデルに対する経気道治療の生存延長効果を実証した。これまでに作成した免疫チェックポイント阻害乳酸菌として、1）Programmed cell death (PD)- 1 阻害作用を有する低分子一本鎖可変抗体フラグメント（single chain variable fragment：scFv）、2）PD-1のリガンドに対する阻害抗体PD-L1scFv、さらに3）Cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein (CTLA)-4scFv産生組換え乳酸菌を構築し、それぞれ生理活性を確認した。2022年度は、このうちのPD-L1scFv産生乳酸菌に着目し、体内動態を可視化する目的で構築した緑色蛍光蛋白（GFP）を共発現する組換え乳酸菌（recombinant GFP-PD-L1scFv）の論文報告を行った（Namai F、Sumiya S、et al. AMB Express 2023;13:4）。また、PD-L1scFv産生乳酸菌の経気道投与の最適化検証を進めた結果、致死的なルイス肺がん細胞株の同所性移植肺癌モデルでは、コントロール群の生存率0％に対して47％の生存率が示され有意な生存延長効果が示された。黒色腫細胞を用いた転移性肺腫瘍モデルでも、経気道治療により62.5％の生存率が得られ、同様に生存延長効果が実証された。いずれも、2023年5月ならびに7月開催の国際学会（米国胸部疾患学会ならびに欧州微生物学会連合）で報告予定である。

This study is part of an international joint study to demonstrate the effects of immune response on the development and prevention of lung cancer by inhibiting the pathway of lactic acid bacteria. The results of these studies confirm the physiological activity of various immunosuppressive substances against lactic acid bacteria, and demonstrate the survival extension effect of allogeneic lung transplantation therapy for metastatic lung cancer. 1) Programmed cell death (PD)- 1: A low molecular weight antibody that can be used to inhibit lactic acid bacteria.(single chain variable fragment: scFv), 2) PD-L1 scFv, 3) Cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein (CTLA)-4 scFv, 3) Lactic acid bacteria construction, and 3) physiological activity confirmation. In 2022, a paper on recombinant GFP-PD-L1 scFv was published for the purpose of constructing recombinant GFP-PD-L1scFv for co-development of green fluorescent protein (GFP) and visualizing its in vivo dynamics (Namai F, Sumiya S, et al. AMB Express 2023;13:4). The survival rate of PD-L1 scF-producing lactic acid bacteria was 0% to 47%. The survival rate of 62.5% was obtained with the treatment of metastatic lung cancer in black cells, and the survival rate was prolonged with the same treatment. The report is scheduled for May and July 2023, when the International Society for Chest Diseases of the United States and the European Society for Microbiology will be launched.

项目成果

テキサス大学MDアンダーソンがんセンター(米国)

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（美国）

New Treatment Modality for Lung Diseases

肺部疾病的新治疗方式

Intranasal-administrable microbial therapeutics for lung cancer based on immune- checkpoint inhibitory scFv-producing genetically modified lactic acid bacteria

基于产生免疫检查点抑制性 scFv 的转基因乳酸菌的鼻内给药微生物疗法治疗肺癌

• 发表时间: 2023
• 作者: Namai F;Sato T;Shimosato T
• 通讯作者: Shimosato T

Innovative therapy for lung cancer ～Intratracheal delivery of nanomicroparticles-incorporated immune checkpoint-blocking single-chain variable fragment～

肺癌的创新疗法～气管内输送掺入纳米微粒的免疫检查点阻断单链可变片段～

• 发表时间: 2019
• 作者: 村上愛斗;生井楓;上田麻未，重盛駿;荻田佑;佐藤隆;下里剛士;上田麻未，生井楓，村上愛斗，重盛駿，荻田佑，佐藤隆，下里剛士;Sato T
• 通讯作者: Sato T

Intratracheal therapy using oligodeoxynucleotides and/or genetically modified lactic acid bacteria-derived biological molecules

使用寡脱氧核苷酸和/或转基因乳酸菌衍生的生物分子进行气管内治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: Namai F;Sato T;Shimosato T;Takashi Sato
• 通讯作者: Takashi Sato