骨恒常性を司る骨リモデリング制御機構の解明と革新的治療戦略の確立

本研究は、骨リモデリングの司令細胞である骨細胞と実行細胞である破骨細胞や骨芽細胞の細胞特性の解明を基盤に、骨の動的な恒常性システムの全貌に迫り、骨疾患制御法の分子基盤の確立へ道をつけることを目指している。新開発された骨細胞特異的なCreマウスとtdTomatoレポーターマウスの交配から、骨細胞が特異的に蛍光発光した骨細胞特異的ラベリングマウスが構築され、生理的な条件下に加え、生体レベルでの運動亢進および不全モデル、老化などにおける予備準備を実施した。さらに、新ディバイスとして作成した時空間特異的な骨細胞欠失モデルを用いて、骨における骨細胞の役割を生体レベルで理解する研究を着手し、世界に先駆け、骨細胞特定的な欠失状態が骨リモデリングへどのように影響をあたるかを生体レベルで観察することに成功した。これら生体レベルでの研究の発展は、本研究領域に大きなインパクトを当たる可能性を秘めており、特に、骨からの骨細胞の分離法とシングルセル解析を図るプラットホームが完成したと言え、さらに空間的Visium解析の予備実験等の探索も開始した。また、骨リモデリングの実行細胞である骨芽細胞の分化系および骨芽細胞分化マスター転写因子Runx2欠損細胞、破骨細胞の分化系および破骨細胞マスター転写因子NFATc1の欠損細胞を用いた遺伝子発現プロファイリングに注力し、いくつかの候補遺伝子を選抜した。さらに細胞レベルでの解析から、候補遺伝子の骨特異的な改変マウスの作成した。さらに、大規模なケミカルライブラリーを用いたスクリーニングから、骨疾患治療の創薬シーズの細胞レベルでの選抜が完了し、人為的な治療法を評価するステージへと繋がった。

本研究は、骨リモデリングの司令細胞である骨細胞と実行細胞である破骨細胞や骨芽細胞の細胞特性の解明を基盤に、骨の動的な恒常性システムの全貌に迫り、骨疾患制御法の分子基盤の確立へ道をつけることを目指している。新開発された骨細胞特異的なCreマウスとtdTomatoレポーターマウスの交配から、骨細胞が特異的に蛍光発光した骨細胞特異的ラベリングマウスが構築され、生理的な条件下に加え、生体レベルでの運動亢進および不全モデル、老化などにおける予備準備を実施した。さらに、新ディバイスとして作成した時空間特異的な骨細胞欠失モデルを用いて、骨における骨細胞の役割を生体レベルで理解する研究を着手し、世界に先駆け、骨細胞特定的な欠失状態が骨リモデリングへどのように影響をあたるかを生体レベルで観察することに成功した。これら生体レベルでの研究の発展は、本研究領域に大きなインパクトを当たる可能性を秘めており、特に、骨からの骨細胞の分離法とシングルセル解析を図るプラットホームが完成したと言え、さらに空間的Visium解析の予備実験等の探索も開始した。また、骨リモデリングの実行細胞である骨芽細胞の分化系および骨芽細胞分化マスター転写因子Runx2欠損細胞、破骨細胞の分化系および破骨細胞マスター転写因子NFATc1の欠損細胞を用いた遺伝子発現プロファイリングに注力し、いくつかの候補遺伝子を選抜した。さらに細胞レベルでの解析から、候補遺伝子の骨特異的な改変マウスの作成した。さらに、大規模なケミカルライブラリーを用いたスクリーニングから、骨疾患治療の創薬シーズの細胞レベルでの選抜が完了し、人為的な治療法を評価するステージへと繋がった。