炎症と腫瘍の組織改築：プロテオグリカンとその分解産物を介した細胞間クロストーク

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細胞外マトリックスのプロテオグリカン群のうちバーシカン（versican、以下Vcan）は各種病態の組織破壊・修復の際の仮設マトリックスの形成に中心的役割を果たす分子である。同分子はADAMTS蛋白質分解酵素群バーシカナーゼによって特異的に分解され、その分解産物バーシカイン（versikine、以下V-kine）は新たな生理機能を獲得することが明らかとなりつつある。本研究の目的は炎症と腫瘍の組織破壊・修復過程におけるVcanとV-kineの機能ならびにこれらの分子を介する細胞間のクロストークの詳細を明らかにすることである。2021年度までに実施し2022年に論文発表した「バーシカナーゼ抵抗性Vcanを発現するノックインマウスV1R系を用いたドデシル酸ナトリウム誘導性腸炎モデルの研究」では、Vcanが由来する細胞による差異は認められなかった。そこでマクロファージと線維芽細胞との共培養系を中断し、線維芽細胞の三次元培養法を導入し、細胞外マトリックス形成におけるVcanの役割の解明を目指した。まず種々の三次元培養法を試みた結果、アンチトロンビン存在下でフィブリンゲルを作成する方法が再現性と細胞外マトリックスの形成等の点で優れていることを確認したため、同培養系を採用することとした。V1Rホモ接合体RRと野生型の皮膚線維芽細胞を培養すると、RRではコラーゲン線維、フィブロネクチンの沈着亢進が観察された。またin vivoの所見と同様、Vcanの沈着と筋線維芽細胞分化とが正の相関を示すことが確認された。引き続き、当該分化の機構解明を目指し、生理活性分子の発現等に関して検討を進めている。また関連する研究として共同研究にて「胎児発育におけるVcan関連の役割」に関して論文発表した。