Molecular pathogenesis of human disorders associated with deficiencies in the DNA repair and environmental stress response systems

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環境ストレスの多くは、生物の遺伝情報が格納されるゲノムDNAに損傷を誘発する。DNA損傷は適切な遺伝子の発現を妨げることで、細胞機能の維持に障害をきたすと同時に、DNA合成を阻害し遺伝情報の劣化をもたらす。このため、環境ストレスへの過度な曝露は、老化や発がんを含む様々な疾患の発症と密接に関係する。本研究では、生体内外の環境に由来する様々なストレスに起因するDNA損傷に対する、DNA修復機構や環境ストレス応答機構の分子メカニズムの作動原理と、これらが障害されることで生じる生体影響について、トランスオミクス解析 (ゲノム/遺伝子発現/モデル動物/ヒト疾患症例)を用いた横断的な研究により理解を深め、関連するヒト疾患の病態解明を目指している。環境ストレス応答機構に異常を持つモデルマウスが複数系統樹立できており、継続して解析を実施した。その中で、特定の環境ストレス過負荷条件下で、予想に反した応答を示したモデルマウスが確認されたことから、より重点的に調査を進めたほか、ヒト病態との比較検討を行った。また本研究の過程で、生体内のDNA損傷修復を評価する新たな手技を構築したことから、今後のモデルマウスの解析にて活用してゆく予定である。さらに、別途病態解析を進めている新規疾患に関連するモデルマウスについても、ヒト症例にて認められる臨床症状を示唆する病態が観察されるなど、着実にデータを蓄積している。このほか、DNA修復欠損モデル細胞を用いた解析から、環境ストレス応答に関する新たな知見が得られており、分子・細胞生物学的解析も順調に推進している。