Molecular pathogenesis of human disorders associated with deficiencies in the DNA repair and environmental stress response systems

与 DNA 修复和环境应激反应系统缺陷相关的人类疾病的分子发病机制

• 批准号: 20H00629
• 负责人: 荻 朋男
• 金额: $ 29.04万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00629/
• 关键词: 環境ストレス・環境変異原; DNA修復・転写共役修復; ゲノムインスタビリティ; DNA修復欠損性疾患; がん・老化関連疾患

環境ストレスの多くは、生物の遺伝情報が格納されるゲノムDNAに損傷を誘発する。DNA損傷は適切な遺伝子の発現を妨げることで、細胞機能の維持に障害をきたすと同時に、DNA合成を阻害し遺伝情報の劣化をもたらす。このため、環境ストレスへの過度な曝露は、老化や発がんを含む様々な疾患の発症と密接に関係する。本研究では、生体内外の環境に由来する様々なストレスに起因するDNA損傷に対する、DNA修復機構や環境ストレス応答機構の分子メカニズムの作動原理と、これらが障害されることで生じる生体影響について、トランスオミクス解析 (ゲノム/遺伝子発現/モデル動物/ヒト疾患症例)を用いた横断的な研究により理解を深め、関連するヒト疾患の病態解明を目指している。環境ストレス応答機構に異常を持つモデルマウスが複数系統樹立できており、継続して解析を実施した。その中で、特定の環境ストレス過負荷条件下で、予想に反した応答を示したモデルマウスが確認されたことから、より重点的に調査を進めたほか、ヒト病態との比較検討を行った。また本研究の過程で、生体内のDNA損傷修復を評価する新たな手技を構築したことから、今後のモデルマウスの解析にて活用してゆく予定である。さらに、別途病態解析を進めている新規疾患に関連するモデルマウスについても、ヒト症例にて認められる臨床症状を示唆する病態が観察されるなど、着実にデータを蓄積している。このほか、DNA修復欠損モデル細胞を用いた解析から、環境ストレス応答に関する新たな知見が得られており、分子・細胞生物学的解析も順調に推進している。

许多环境应力会损害生物体遗传信息的基因组DNA。 DNA损伤阻止了适当的基因表达，从而导致细胞功能的维持损害，同时还抑制DNA合成和遗传信息的降解。因此，过度暴露于环境压力与多种疾病的发展密切相关，包括衰老和癌变。这项研究旨在加深我们对DNA修复和环境压力响应机制的原理的理解，这些原理是由体内和外部环境中的各种应激引起的DNA损伤的，以及这些疾病使用跨跨性别分析（基因组/基因表达/模型动物/人类疾病）以及相关人类疾病的病理学的生物学作用。能够建立具有异常环境应力反应机制的多个模型小鼠，并连续进行分析。其中，确认了在特定的环境压力超负荷条件下显示反向预期反应的模型小鼠，并进行了更多的重点研究，并进行了比较与人类病理学进行了比较。此外，在这项研究的过程中，已经构建了新技术来评估体内DNA损伤修复，我们计划将它们用于模型小鼠的将来分析。此外，与正在进行单独的病理分析的新疾病有关的模型小鼠中，数据正在稳步积累，以及表明在人类病例中观察到的临床症状的病理学。此外，使用DNA修复缺陷型模型细胞分析获得了有关环境应力反应的新知识，并且分子和细胞生物学分析也在稳步促进。

项目成果

名古屋大学環境医学研究所HP

名古屋大学环境医学研究所HP

Protein instability associated with AARS1 and MARS1 mutations causes trichothiodystrophy.

• DOI: 10.1093/hmg/ddab123
• 发表时间: 2021-08-28
• 期刊: Human molecular genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Botta E;Theil AF;Raams A;Caligiuri G;Giachetti S;Bione S;Accadia M;Lombardi A;Smith DEC;Mendes MI;Swagemakers SMA;van der Spek PJ;Salomons GS;Hoeijmakers JHJ;Yesodharan D;Nampoothiri S;Ogi T;Lehmann AR;Orioli D;Vermeulen W
• 通讯作者: Vermeulen W

Digenic inheritanceにより発症するゲノム不安定性疾患の分子病態 -内因性アルデヒドによるDNA損傷と転写障害-.

双基因遗传引起的基因组不稳定疾病的分子发病机制——内源性醛引起的DNA损伤和转录障碍。

• 发表时间: 2022
• 作者: Shimazu Tomoyuki;Suzuki Mai;Takasaki Ryo;Besshi Asuka;Suzuki Yuna;Iwakura Yoichiro;荻朋男.
• 通讯作者: 荻朋男.

Updated allele frequencies of SERPINB7 founder mutations in Asian patients with Nagashima-type palmoplantar keratosis/keratoderma.

• DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.06.002
• 发表时间: 2021-06
• 期刊: Journal of dermatological science
• 影响因子: 4.6
• 作者: Y. Ito;T. Takeichi;K. Ikeda;K. Tanahashi;T. Yoshikawa;Y. Murase;Y. Muro;Y. Kawakami;Y. Nakamura;K. Matsuyama;J. Muto;N. Oiso;S. Morizane;K. Sugiura;Y. Suga;M. Seishima;A. Kawada;T. Ogi;M. Akiyama

ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation.

• DOI: 10.1038/s41556-021-00688-9
• 发表时间: 2021-06
• 期刊: Nature cell biology
• 影响因子: 21.3
• 作者: van der Weegen Y;de Lint K;van den Heuvel D;Nakazawa Y;Mevissen TET;van Schie JJM;San Martin Alonso M;Boer DEC;González-Prieto R;Narayanan IV;Klaassen NHM;Wondergem AP;Roohollahi K;Dorsman JC;Hara Y;Vertegaal ACO;de Lange J;Walter JC;Noordermeer SM;Ljungman M;Ogi T;Wolthuis RMF;Luijsterburg MS
• 通讯作者: Luijsterburg MS