Research to elucidate the neurodegenerative disease in Chediak Higashi syndrome caused by LYST mutation

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Chediak東症候群(CHS)は神経変性および免疫不全を呈する疾患である。原因遺伝子はLYSTであるが、神経変性の発症機序は不明である。本研究ではChediak東症候群(CHS)患者６症例からiPS細胞を樹立し、神経細胞に分化させ細胞内小器官の解析を行なった。６症例のLYST遺伝子変異は全て異なり、５症例で神経症状があり１例は幼児のため神経症状は判定不能であった。患者由来iPS細胞から分化誘導した神経細胞の解析で、リソソームの巨大化、PAS染色陽性物の沈着などの形態異常を認め、機能解析でカルシウム依存性エキソサイトーシス障害を認めた。ミトコンドリアは、電子顕微鏡の解析で、巨大化、不整化などの形態異常を認めた。また核周囲への局在化、分布異常も認めた。オートファゴソームは、DAP Green染色による蛍光顕微鏡の解析で、輝度が亢進した異常オートファゴソームの著明な増加を認めた。以上、Chediak東症候群(CHS)の神経細胞では細胞内小器官の異常があることを明らかにした。このことから、CHSの神経細胞ではLYST変異により異常ミトコンドリア、異常オートファゴソームが形成され、リソソームの処理機能低下やオートファジー機能低下により、異常な細胞内小器官や細胞代謝物（老廃物）が細胞内に沈着し、神経変性の原因となっていると考えられた。予定していた研究内容を実施することができた。