先天性免疫不全症の責任遺伝子の解明とその機能解析

先天性免疫缺陷基因的阐明及其功能分析

• 批准号: 09271209
• 负责人: 野々山 恵章
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09271209/
• 关键词: 免疫不全; CD40リガンド; WASP

我々は、伴性劣性高IgM症候群(XHIM)の責任遺伝子がCD40リガンドであることを見出したが、その後の多数例の遺伝子変異の検討で、XHIMの中で軽症が存在することを見出し、軽症である理由をCD40リガンドの立体構造から解析し、CD40リガンドの遺伝子変異と臨床像との相関を明らかにした。また免疫不全症であるClassII欠損症ではCD40リガンドの発現が低下していること、それが低ガンマグロブリン血症の原因となっていることを示した。CD40の刺激が入らないことによる高IgM症候群が存在し、増殖、クラススイッチが起きないことも明らかにした。次に、Wiskott-Aldrich症候群(WAS)の責任遺伝子であるWASPの検討を行った。まず、国内14症例のWASP遺伝子変異を検索し多彩な変異を見出したが、血小板減少のみを症状とするWASの軽症型X-linked thrombocytopenia (XLT)ではmissense mutationであり、WASPタンパクの発現もほぼ正常であった。次にCOS細胞にWASPを過剰発現させる系を用いWASPがアクチン重合脱重合に関与する蛋白であることを示した。また、WASPがGrb2と結合し、WASP自体もチロシンリン酸化することを見出した。以上WASPはシグナル伝達と細胞骨格調節に関わる分子であることを示した。さらに、WAS患者では巨核球コロニー形成とproplatelets形成能が低下し、WASPの異常が巨核球分化過程にも障害をもたらすことを示した。

We have discussed the differences between the responsible genes of CD40 and XHIM, and the differences between the genes of CD40 and XHIM and the clinical images of XHIM. The cause of CD40 deficiency is shown in this article. CD40 stimulation is a high IgM syndrome. Second, Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is responsible for the development of WASP. In 14 cases of WASP in China, the occurrence of missense mutation and WASP in patients with X-linked thrombocytoma (XLT) was normal. WASP is the most important component of COS. WASP Grb2 is a combination of WASP's and WASP's own. The above WASP molecules are involved in the regulation of cellular bone structure. In addition, the ability of megakaryocyte formation and protelets formation in patients with WASP is reduced, and the abnormal process of megakaryocyte differentiation is impaired.

项目成果

Nonoyama,S., A.Etzioni, et al: "Diminished expression of CD40 ligand may contribute to the defective humoral immunity in patients with MHC class II deficiency." Eur.J.Immunol (in print).

Nonoyama,S.、A.Etzioni 等人：“CD40 配体表达减少可能导致 MHC II 类缺陷患者的体液免疫缺陷。”

Bajorath,J.,K.Seyama,S.Nonoyama,et al.: "Classification of mutations in the human CD40 ligand,gp39,that are associated with X-linked hyper IgM syndrome." Protein Science. 5. 531-534 (1996)

Bajorath, J.,K.Seyama,S.Nonoyama,et al.：“与 X 连锁高 IgM 综合征相关的人类 CD40 配体 gp39 突变的分类。”

Nonoyama,S., M.Shimadzu,H, H.Toru, et al.: "Mutations of the CD40 ligand gene in thirteen Japanese patients with X-linked hyper IgM syndrome." Human Genetics. 99. 624-627 (1997)

Nonoyama,S.、M.Shimadzu,H、H.Toru 等人：“13 名日本 X 连锁高 IgM 综合征患者的 CD40 配体基因突变。”

Miki,H.,S.Nonoyama et al.: "Tyrosine kinase signaling regulates Wiskott-Aldrich syndrome protein function,which is essential for megakaryocyte differentiation." Cell Growth & Differentiation. 8. 195-202 (1997)

Miki,H.,S.Nonoyama 等人：“酪氨酸激酶信号传导调节 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白功能，这对于巨核细胞分化至关重要。”

Nonoyama,S. and Haans D.Ochs.: "Wiskott-Aldrich syndrome." Curr.Opin.Immunol (in print).

野野山，S.