Uncover pathomechanism of megalencephaly using brain organdies.

使用脑器官揭示巨脑畸形的病理机制。

• 批准号: 20H03646
• 负责人: 齋藤 伸治
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03646/
• 关键词: 巨脳症; オルガノイド; 脳オルガノイド; iPS細胞; 神経発生

巨脳症患者を対象としたパネル解析を2022年度は14例に実施し、PTN遺伝子変異5例、PIK3CAモザイク変異1例、MTOR遺伝子変異2例を同定した。患者情報とMRIを集積し、巨脳症患者データベースを更新した。脳オルガノイド実験は継続して実施しているPNPLA8、SZT2、MYCNに加えてPTENの機能喪失型変異を導入したiPS細胞を樹立し、4つの遺伝子に関して研究を継続している。PNPLA8遺伝子変異については国際共同研究を推進し、患者12名を世界中から集積し、PNPLA8関連疾患の疾患概念を確立することができた。PNPLA8は両アレルが完全な機能喪失では単純脳回型小頭症を呈するが、機能が一部保たれていれば脳形成障害を伴わない神経発達症の表現型を呈する。したがって、PNPLA8は脳形成においては完全な機能喪失が必要条件となり、そのため、一定程度の機能を増加させることで治療に結びつく可能性が示唆された。脳オルガノイド実験では外側放射状グリアの減少を示し、その原因として脂質構成の変化を同定することができた。これらの実験を通して、脳発生における脂質の役割について新しい知見を得ることができた。この点に着目して治療応用を検討している。MYCN機能亢進型変異についてはモデルマウスで脳のサイズが増加することを示した。その原因としては、神経幹細胞の増殖が更新していることを明らかにしたが、それだけでは白質容量の減少が説明できない。そこで、ヒトiPS細胞にMYCNの機能亢進型変異を導入するとともに、患者由来iPS細胞を樹立し、それぞれから脳オルガノイドの作成に成功した。このようにモデルマウスと脳オルガノイドの結果を比較検討することにより、脳サイズ決定のメカニズムに迫ることができると考えている。

In 2022, there were 14 cases of MTS, 5 cases of PTN, 1 case of PIK3CA and 2 cases of MTOR. Patient information is collected and updated for patients with diabetes. In addition, PTEN's loss-of-function variants were introduced into iPS cells and studied in vitro in PNPLA8, SZT2 and MYCN. The PNPLA8 gene mutation was promoted by international joint research, and 12 patients were collected in the world. The concept of PNPLA8-related diseases was established. PNPLA8 has a complete loss of function and a partial preservation of microcephaly, which is associated with a phenotype of neurogenesis. The PNPLA8 has a complete loss of function, a necessary condition, and a certain degree of increased function. The reason for the decrease in the radial profile of the lipid composition is also discussed. This is the first time that we've had a chance to see the world. This is the first time I've ever seen a doctor. MYCN hyperfunction type is different, but it is not easy to increase the function of MYCN. The reason for this is that the proliferation of neural stem cells has been renewed, and the decrease in linear capacity has been explained. The hyperactive type of iPS cells was successfully introduced into the patient's body. The results of this study were compared with those of the previous study.

项目成果

VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Scinzel-like syndrome: Description of two novel cases confirming the pathogenicity and clinical diversity.

VPS35L 致病性变异导致 3C/Ritscher-Scinzel 样综合征：对两个新病例的描述，证实了致病性和临床多样性。

• 发表时间: 2021
• 作者: Otsuji S;Kato K;Lequesne CH;Mizuno S;Rio M;Miyatake S;Nishio Y;Matsumoto N;Cormier-Daire V;Saitoh
• 通讯作者: Saitoh

Peripheral nerves are involved in hypomyelinating leukodystrophy-3 caused by a homozygous AIMP1 variant

周围神经参与由 AIMP1 纯合变体引起的低髓鞘性脑白质营养不良 3

• DOI: 10.1016/j.braindev.2020.12.008
• 发表时间: 2021
• 期刊: Brain and Development
• 影响因子: 1.7
• 作者: Hori Ikumi;Ieda Daisuke;Ito Shogo;Ebe Seimi;Nakamura Yuji;Ohashi Kei;Aoyama Kohei;Hattori Ayako;Kokubo Minoru;Saitoh Shinji
• 通讯作者: Saitoh Shinji

Long-term follow-up of a patient with autosomal dominant lower extremity-predominant spinal muscular atrophy-2 due to a BICD2 variant

对 BICD2 变异导致的常染色体显性下肢显性脊髓性肌萎缩症 2 患者的长期随访

• DOI: 10.1016/j.braindev.2022.04.006
• 发表时间: 2022
• 期刊: Brain and Development
• 影响因子: 1.7
• 作者: Yamamoto Kosuke;Ohashi Kei;Fujimoto Masanori;Ieda Daisuke;Nakamura Yuji;Hattori Ayako;Kaname Tadashi;Ieda Kuniko;Nishino Ichizo;Saitoh Shinji
• 通讯作者: Saitoh Shinji

Angelman syndrome with mosaic paternal uniparental disomy caused by mitotic nondisjunction.

Angelman 综合征，伴有由有丝分裂不分离引起的嵌合父系单亲二体性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujimoto M;Nakamura Y;Iwaki T;Sato E;Ieda D;Hattori A;Shiraki A;Mizuho S;Saitoh S.
• 通讯作者: Saitoh S.

NAA15遺伝子の変異に伴う重度知的発達症ならびに自閉スペクトラム症の男児の一例.

一名男孩患有与 NAA15 基因突变相关的严重智力发育障碍和自闭症谱系障碍。

• 发表时间: 2021
• 作者: 大橋圭;川岡奈緒実;谷合弘子;三宅紀子;松本直通;齋藤伸治
• 通讯作者: 齋藤伸治