Uncover pathomechanism of megalencephaly using brain organdies.

巨脳症患者を対象としたパネル解析を2022年度は14例に実施し、PTN遺伝子変異5例、PIK3CAモザイク変異1例、MTOR遺伝子変異2例を同定した。患者情報とMRIを集積し、巨脳症患者データベースを更新した。脳オルガノイド実験は継続して実施しているPNPLA8、SZT2、MYCNに加えてPTENの機能喪失型変異を導入したiPS細胞を樹立し、4つの遺伝子に関して研究を継続している。PNPLA8遺伝子変異については国際共同研究を推進し、患者12名を世界中から集積し、PNPLA8関連疾患の疾患概念を確立することができた。PNPLA8は両アレルが完全な機能喪失では単純脳回型小頭症を呈するが、機能が一部保たれていれば脳形成障害を伴わない神経発達症の表現型を呈する。したがって、PNPLA8は脳形成においては完全な機能喪失が必要条件となり、そのため、一定程度の機能を増加させることで治療に結びつく可能性が示唆された。脳オルガノイド実験では外側放射状グリアの減少を示し、その原因として脂質構成の変化を同定することができた。これらの実験を通して、脳発生における脂質の役割について新しい知見を得ることができた。この点に着目して治療応用を検討している。MYCN機能亢進型変異についてはモデルマウスで脳のサイズが増加することを示した。その原因としては、神経幹細胞の増殖が更新していることを明らかにしたが、それだけでは白質容量の減少が説明できない。そこで、ヒトiPS細胞にMYCNの機能亢進型変異を導入するとともに、患者由来iPS細胞を樹立し、それぞれから脳オルガノイドの作成に成功した。このようにモデルマウスと脳オルガノイドの結果を比較検討することにより、脳サイズ決定のメカニズムに迫ることができると考えている。

巨脳症患者を対象としたパネル解析を2022年度は14例に実施し、PTN遺伝子変異5例、PIK3CAモザイク変異1例、MTOR遺伝子変異2例を同定した。患者情報とMRIを集積し、巨脳症患者データベースを更新した。脳オルガノイド実験は継続して実施しているPNPLA8、SZT2、MYCNに加えてPTENの機能喪失型変異を導入したiPS細胞を樹立し、4つの遺伝子に関して研究を継続している。PNPLA8遺伝子変異については国際共同研究を推進し、患者12名を世界中から集積し、PNPLA8関連疾患の疾患概念を確立することができた。PNPLA8は両アレルが完全な機能喪失では単純脳回型小頭症を呈するが、機能が一部保たれていれば脳形成障害を伴わない神経発達症の表現型を呈する。したがって、PNPLA8は脳形成においては完全な機能喪失が必要条件となり、そのため、一定程度の機能を増加させることで治療に結びつく可能性が示唆された。脳オルガノイド実験では外側放射状グリアの減少を示し、その原因として脂質構成の変化を同定することができた。これらの実験を通して、脳発生における脂質の役割について新しい知見を得ることができた。この点に着目して治療応用を検討している。MYCN機能亢進型変異についてはモデルマウスで脳のサイズが増加することを示した。その原因としては、神経幹細胞の増殖が更新していることを明らかにしたが、それだけでは白質容量の減少が説明できない。そこで、ヒトiPS細胞にMYCNの機能亢進型変異を導入するとともに、患者由来iPS細胞を樹立し、それぞれから脳オルガノイドの作成に成功した。このようにモデルマウスと脳オルガノイドの結果を比較検討することにより、脳サイズ決定のメカニズムに迫ることができると考えている。