Creation of innovative myocardial regeneration strategy with soft and highly dividing cardiomyocytes

利用柔软且高度分裂的心肌细胞创建创新的心肌再生策略

• 批准号: 20H04521
• 负责人: 橋本 謙
• 金额: $ 10.73万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H04521/
• 关键词: 心筋再生; 酸素環境; 心筋細胞; 分裂; 分化; 再生; 心筋; 分裂・再生; Fam64a; APC/C; Novex3; 核の硬さ

本研究では、低酸素下にある胎生期心筋の分裂を促進する三つの遺伝子[Fam64a, Novex-3, APC/C]を用いた成体心筋の再生を目指している。1. Fam64aFam64aを出生後長期にわたって心筋特異的に過剰発現するマウスでは、期待通り成体心筋の分裂は促進されたが、一方で心筋細胞の分化不全・脱分化による幼若化が起こり、心機能が悪化した。分子機構を検討したところ、Fam64aが糖質コルチコイド受容体と複合体を形成し、心筋分化を促進する転写因子Klf15を阻害することで幼若化を誘発していた。そこで、昨年度から新たな実験系として、心臓冷却傷害を施した成体マウスに対し、Fam64aの合成mRNAを傷害部近傍の心筋に局所的、且つ一過性に導入する系を検討してきた。本年度はその成果が得られ、上記のようにFam64aの発現を傷害部近傍のみに限局し、且つ、合成mRNAを用いることにより発現を短期間[2～3日]に限定することで、傷害後5週にわたり幼若化を起こすことなく心筋細胞周期の促進、心線維化の抑制、及び心機能の回復を実現できた。2. Novex-3Novex-3は筋サルコメアに局在する巨大蛋白コネクチンのshort isoformであるが、低酸素下の胎生期には心筋細胞のサルコメアだけでなく核にも局在し、核の柔軟性を増すことで心筋分裂を促進する。そこで、ゲノム編集によりNovex-3 KOマウスを作製し、本年度はその表現型を解析した。KOマウスでは胎生中期[妊娠13日目]において既に心筋細胞の分裂阻害が認められ、新生児期には心筋が肥大する傾向にあった。その後、加齢と共に心肥大が進行して心不全に陥り、生存率が低下した。分子機構を検討したところ、KOマウス心筋では、胎生期において核周囲での微小管の蓄積と核の硬化[弾性率の低下]が認められ、このことが分裂阻害と関連する可能性が示唆された。

This study で は, low acid element under に あ る TaiShengQi heart muscle の division を promote す る three つ の heritage 伝 son [Fam64a Novex - 3, APC/C] を with い た adult heart muscle regeneration を の refers し て い る. 1. Fam64aFam64a を long after birth に わ た っ て heart muscle specific に before turning 発 now す る マ ウ ス で は, expect り adult heart muscle の division は promote さ れ た が, one party で heart muscle cells の is not complete, dedifferentiation に よ る young if the が up こ り, heart function が 悪 change し た. Beg し molecular institutions を 検 た と こ ろ, Fam64a が sugar コ ル チ コ イ ド と complex を form し let body, heart muscle differentiation を promote す る planning write factor Klf15 を resistance against す る こ と で young if the を 発 lure し て い た. そ こ で, yesterday's annual か ら new た な be 験 department と し て is crucial, the heart cool damage を shi し た adult マ ウ ス に し, seaborne Fam64a の synthesis mRNA を department nearly alongside の heart muscle damage に bureau, and つ transient に import す る department を beg し 検 て き た. This year は そ が の achievements have ら れ, written の よ う に Fam64a の 発 are currently を hurt nearly alongside の み し に limit bureau, and つ, synthetic mRNA を with い る こ と に よ り 発 を short period now [2 ~ 3] に qualified す る こ と で, injury after five weeks に わ た り young if the を up こ す こ と な く の promote heart muscle cells cycle and d の inhibition, and び heart line The function of the heart will respond to を reality で た た. 2. Novex - 3 Novex - 3 は reinforcement サ ル コ メ ア に bureau in す る huge protein コ ネ ク チ ン の short isoform で あ る が, low acid element under の TaiShengQi に は heart muscle cells の サ ル コ メ ア だ け で な く nuclear に も bureau in し, nuclear の softness を raised す こ と で heart muscle splitting を promote す る. Youdaoplaceholder0 そ で, ゲノム compilation によ で Novex-3 KO ウスを ウスを production そ, <s:1> analysis of the そ そ <s:1> phenotype を of the current year た た. KO マ ウ ス で は viviparous mid [13 orders, pregnancy] に お い て is の splitting resistance against が に heart muscle cells to recognize め ら れ phase, where new に は heart muscle hypertrophy of が す る tendency に あ っ た. After そ そ, 齢と is added to co-に cardiac hypertrophy が for <s:1> て cardiac insufficiency に陥 and low survival rate が た. Beg し molecular institutions を 検 た と こ ろ, KO マ ウ ス heart muscle で は, TaiShengQi に お い て nuclear weeks 囲 で の tiny tube の accumulation と nuclear の hardening rate low の] [弾 sex が recognize め ら れ, こ の こ と が splitting resistance against と masato even す る possibility が sucking in さ れ た.

项目成果

Comparison of passive mechanical properties of rat, chicken, frog and turtle ventricles

大鼠、鸡、青蛙、乌龟心室被动力学特性比较

• 发表时间: 2020
• 作者: Ambati J;Magagnoli J;Leung H;Wang S;Andrews C;Fu D;Pandey A;Sahu S;Narendran S;Hirahara S;Fukuda S;Sun J;Pandya L;Ambati M;Pereira F;Varshney A;Cumimngs T;Hardin J;Edun B;Bennett C;Ambati K;Fowler B;Kerur N;Rover C;Leitinger N;Wer;Michela Chessa,Nobuyuki Hanaki,Aymeric Lardon,Takashi Yamada;木村 直人・宇那木 啓二・有村 幹治・浅田 拓海;Megumi Ito
• 通讯作者: Megumi Ito

川崎医科大学 生理学１教室 オリジナルホームページ

川崎医科大学生理学系1原始主页

酸素環境と心臓再生（Oxygen environment and cardiac regeneration）

氧环境与心脏再生

• 发表时间: 2022
• 期刊: Medical Science Digest
• 作者: 橋本 謙;臼居 優;花島 章;氏原嘉洋;塚田孝祐;毛利 聡
• 通讯作者: 毛利 聡

心筋細胞分裂促進因子Fam64aの長期強制発現はKlf15の抑制により心不全を誘発する

心肌细胞有丝分裂原Fam64a长期强制表达通过抑制Klf15诱导心力衰竭

• 发表时间: 2023
• 作者: 菊池 駿介;中島 大輔;山田 祥岳;山田 稔;横山 陽一;金治 有彦;中村 雅也;名倉 武雄;陣崎 雅弘;橋本 謙，児玉 彩，大平 桃子，木元 弥咲，臼居 優，氏原 嘉洋，花島 章，毛利 聡
• 通讯作者: 橋本 謙，児玉 彩，大平 桃子，木元 弥咲，臼居 優，氏原 嘉洋，花島 章，毛利 聡

Evolution of the coronary circulation hearts by shortening the elastic regions of connectin

通过缩短连接蛋白的弹性区域来进化冠状循环心脏

• 发表时间: 2020
• 作者: Abd El-Sadek Ibrahim;Miyazawa Arata;Tzu-Wei Shen Larina;Makita Shuichi;Fukuda Shinichi;Yamashita Toshiharu;Oka Yuki;Mukherjee Pradipta;Matsusaka Satoshi;Oshika Tetsuro;Kano Hideaki;Yasuno Yoshiaki;Akira Hanashima
• 通讯作者: Akira Hanashima