A paradigm shift in fetal oxygen regulation implicated in heart regeneration.

胎儿氧调节的范式转变与心脏再生有关。

• 批准号: 21K19933
• 负责人: 橋本 謙
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19933/
• 关键词: 心筋; 再生; 低酸素; ヘモグロビン; 胎盤; 酸素環境; 心筋細胞; 分裂・再生; 胎児環境

哺乳類の心筋細胞は胎生期には活発に分裂するが、出生後は分裂・再生能を失う。このことが成体心筋の再生を阻む最大の要因である。我々は最近、出生時の肺呼吸開始による体内酸素増加[動脈血酸素分圧PO2: 胎生期25mmHg→出生後95mmHg]が心筋分裂を停止させること、即ち、心筋分裂には低酸素環境が必要であることを明らかにした。一方、両生類アホロートルは成体期においても強い心筋再生能を有しているが、我々の予備検討では、彼らは成体期においても哺乳類胎児と同等の低酸素環境[25mmHg]を維持しており、強い心再生能との関連が示唆される。そこで本研究では、アホロートルの低酸素維持機構を解明し、哺乳類心筋再生への応用を目指す。アホロートルは通常、水中で鰓・皮膚・肺の3つの呼吸器を用いて酸素を取り込むが、酸素摂取に対する各々の貢献度[依存度]は不明である。我々は前年度より、ポルフィリンを用いた生体PO2計測系の改良を進めており、従来の単一スポット計測だけでなく、単一/複数ポイントでの連続タイムラプス計測、更に、一定領域の二次元スキャンが可能となった。これを用いてアホロートルの背側大動脈を観測点とし、各呼吸器からの単独酸素投与に対するPO2上昇反応（≒酸素摂取活性）を評価したところ、鰓、皮膚に比べて肺で迅速・強力であったことから、肺は十分な呼吸予備能力を持つと考えられた。一方、両肺を切除した個体の表現型を解析したところ、術後2週までは鰓収縮回数の増加等の異常が見られたが、以後は改善し、6か月経過時点で殆どの個体が生存していた。以上より、アホロートルは低酸素環境下で生きており、肺呼吸を完全に阻害しても鰓・皮膚の呼吸予備能、及び酸素消費の低減により適応生存が可能であり、この段階での肺への依存度は低いと考えられた。一方、肺は十分な呼吸予備能力を有しており、現時点でこのことの意義は不明である。

Mammalian parietal cardiac muscle cells are active during the gestation period に <e:1> and undergo に division するが, and after birth, they undergo division and regenerative energy を loss う. The main cause of <s:1> that hinders the regeneration of adult heart tendons を is である. I 々 は の lungs began recently, birth に よ る acid in the body element raised with [arterial blood acid element points 圧 PO2: TaiShengQi 25 MMHG and 95 MMHG after birth] が heart muscle splitting を stop さ せ る こ と, namely ち, heart muscle splitting に は low acid element が necessary で あ る こ と を Ming ら か に し た. Side, struck raw ア ホ ロ ー ト ル は adult period に お い て strong も い heart muscle regeneration can を し て い る が, I 々 の reserve beg で 検 は, bel ら は adult period に お い て も mammals tire where と equal の low acid element environment [25 MMHG] を maintain し て お り, strong い heart regeneration can と の masato even が in stopping さ れ る. そ こ で this study で は, ア ホ ロ ー ト ル の low acid, maintain institutions を interpret し, mammalian heart muscle regeneration へ の 応 with を refers す. ア ホ ロ ー ト ル は で gill, skin, lung, water usually の 3 つ の respirator を with い て acid element を take り 込 む が, acid, take に す seaborne る each 々 の contribution/dependency は unknown で あ る. Before I 々 は annual よ り, ポ ル フ ィ リ ン を with い た raw body PO2 improved measuring is の を into め て お り, 従 の 単 a ス ポ ッ ト measuring だ け で な く, 単 / plural ポ イ ン ト で の even 続 タ イ ム ラ プ ス measuring, more に, certain areas の secondary yuan ス キ ャ ン が may と な っ た. こ れ を with い て ア ホ ロ ー ト ル の dorsal artery を 観 point と し, each respirator か ら の 単 acid alone に cast and the polices す る PO2 rise against 応 (≒ acid, take active) を review 価 し た と こ ろ, gill, skin に than べ て lung で quickly, strong で あ っ た こ と か ら, lung は very な respiratory reserve capacity を hold つ と exam え ら れ た. Party, struck を lung resection し た individual の phenotype を parsing し た と こ ろ, 2 weeks after operation ま で は gill 収 back Numbers is の raised such as abnormal の が see ら れ た が, improving the し は after, 6 か 経 outdated point で perilous ど の individual が し survive て い た. Above よ り, ア ホ ロ ー ト ル は low acid element environment で raw き て お り, lungs を completely に resistance against し て も gill, skin の respiration can reserve, and low grain consumption の び acid reduction に よ り optimum 応 may survive が で あ り, こ の Duan Jie で の lung へ の low dependency は い と exam え ら れ た. One side, the lung <s:1> is very な in terms of respiratory reserve capacity を has <s:1> てお, and the current point で <e:1> と と と has an ambiguous meaning である である.

项目成果

Evolutionary significance of low oxygen environments in utero: Implications for heart regeneration.

子宫内低氧环境的进化意义：对心脏再生的影响。

• 发表时间: 2021
• 作者: 大塚明香;西本博則;西山大輔;上口貴志;横澤宏一;栗城眞也;Ken Hashimoto
• 通讯作者: Ken Hashimoto

酸素環境と心臓再生（Oxygen environment and cardiac regeneration）

氧环境与心脏再生

• 发表时间: 2022
• 期刊: Medical Science Digest
• 作者: 橋本 謙;臼居 優;花島 章;氏原嘉洋;塚田孝祐;毛利 聡
• 通讯作者: 毛利 聡

心筋細胞分裂促進因子Fam64aの長期強制発現はKlf15の抑制により心不全を誘発する

心肌细胞有丝分裂原Fam64a长期强制表达通过抑制Klf15诱导心力衰竭

• 发表时间: 2023
• 作者: 菊池 駿介;中島 大輔;山田 祥岳;山田 稔;横山 陽一;金治 有彦;中村 雅也;名倉 武雄;陣崎 雅弘;橋本 謙，児玉 彩，大平 桃子，木元 弥咲，臼居 優，氏原 嘉洋，花島 章，毛利 聡
• 通讯作者: 橋本 謙，児玉 彩，大平 桃子，木元 弥咲，臼居 優，氏原 嘉洋，花島 章，毛利 聡

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