神経可塑性に着目した精神疾患の分子メカニズム解明と治療可能性の探索

神経細胞におけるスパイン表面の受容体局在制御は、様々な脳高次機能を支える重要な機構であり、特にNMDA型受容体（NMDAR）の機能異常は、精神疾患のひとつ、統合失調症をもたらすことが報告されています。NMDARは大脳では主にNR2AとNR2Bという2つのカルシウムイオン透過能の異なるサブタイプが発現しており、スパイン表面に発現するNR2A/NR2B比率がダイナミックに変化することが、NMDARを介した神経可塑性を制御する分子機構の基盤になっているのではないかと考えました。しかし、その局在を制御しNR2A/NR2B比率を変化させるアダプターや輸送タンパク質の機能の全体像はまだ明らかになっていません。統合失調症は、思考や行動、感情などを1つの目的に沿ってまとめていく能力、つまり「統合」する脳の機能が破綻することで幻覚や妄想による異常行動の発現を主症状とし、意欲・自発性の低下などの機能低下、認知機能低下なども引き起こす精神疾患です。現代では100 人に1人が統合失調症を発症すると言われていますが、その根本的な治療法はまだ確立しておらず、抗精神病薬による薬物対症療法と、心理社会療法により症状の緩和を図っているのが現状です。しかし、一旦統合失調症を発症すると慢性的な経過をとり、患者のクオリティーオブライフは著しく低下するため、根本的な治療法の開発が待たれています。本研究ではキネシン分子モーターの統合失調症感受性遺伝子変異に着目し、変異を導入したマウスの解析を通してNMDARの関与する分子機構の解析と統合失調症の治療戦略の開発を目指して研究を進めました。その結果、NR2AとNR2Bそれぞれの特異的なキネシン分子モーターの輸送動態の解明を通して、細胞レベルおよび個体レベルで統合失調症様の表現型を回復することに成功しました。

神経細胞におけるスパイン表面の受容体局在制御は、様々な脳高次機能を支える重要な機構であり、特にNMDA型受容体（NMDAR）の機能異常は、精神疾患のひとつ、統合失調症をもたらすことが報告されています。NMDARは大脳では主にNR2AとNR2Bという2つのカルシウムイオン透過能の異なるサブタイプが発現しており、スパイン表面に発現するNR2A/NR2B比率がダイナミックに変化することが、NMDARを介した神経可塑性を制御する分子機構の基盤になっているのではないかと考えました。しかし、その局在を制御しNR2A/NR2B比率を変化させるアダプターや輸送タンパク質の機能の全体像はまだ明らかになっていません。統合失調症は、思考や行動、感情などを1つの目的に沿ってまとめていく能力、つまり「統合」する脳の機能が破綻することで幻覚や妄想による異常行動の発現を主症状とし、意欲・自発性の低下などの機能低下、認知機能低下なども引き起こす精神疾患です。現代では100 人に1人が統合失調症を発症すると言われていますが、その根本的な治療法はまだ確立しておらず、抗精神病薬による薬物対症療法と、心理社会療法により症状の緩和を図っているのが現状です。しかし、一旦統合失調症を発症すると慢性的な経過をとり、患者のクオリティーオブライフは著しく低下するため、根本的な治療法の開発が待たれています。本研究ではキネシン分子モーターの統合失調症感受性遺伝子変異に着目し、変異を導入したマウスの解析を通してNMDARの関与する分子機構の解析と統合失調症の治療戦略の開発を目指して研究を進めました。その結果、NR2AとNR2Bそれぞれの特異的なキネシン分子モーターの輸送動態の解明を通して、細胞レベルおよび個体レベルで統合失調症様の表現型を回復することに成功しました。