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神経可塑性に着目した精神疾患の分子メカニズム解明と治療可能性の探索

阐明精神障碍的分子机制并寻找以神经可塑性为重点的治疗可能性

基本信息

批准号：
20J00876
负责人：
森川桃
金额：
$ 7.49万
依托单位：
University of Tsukuba (2021-2022)Institute of Physical and Chemical Research (2020)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

神経細胞におけるスパイン表面の受容体局在制御は、様々な脳高次機能を支える重要な機構であり、特にNMDA型受容体（NMDAR）の機能異常は、精神疾患のひとつ、統合失調症をもたらすことが報告されています。NMDARは大脳では主にNR2AとNR2Bという2つのカルシウムイオン透過能の異なるサブタイプが発現しており、スパイン表面に発現するNR2A/NR2B比率がダイナミックに変化することが、NMDARを介した神経可塑性を制御する分子機構の基盤になっているのではないかと考えました。しかし、その局在を制御しNR2A/NR2B比率を変化させるアダプターや輸送タンパク質の機能の全体像はまだ明らかになっていません。統合失調症は、思考や行動、感情などを1つの目的に沿ってまとめていく能力、つまり「統合」する脳の機能が破綻することで幻覚や妄想による異常行動の発現を主症状とし、意欲・自発性の低下などの機能低下、認知機能低下なども引き起こす精神疾患です。現代では100 人に1人が統合失調症を発症すると言われていますが、その根本的な治療法はまだ確立しておらず、抗精神病薬による薬物対症療法と、心理社会療法により症状の緩和を図っているのが現状です。しかし、一旦統合失調症を発症すると慢性的な経過をとり、患者のクオリティーオブライフは著しく低下するため、根本的な治療法の開発が待たれています。本研究ではキネシン分子モーターの統合失調症感受性遺伝子変異に着目し、変異を導入したマウスの解析を通してNMDARの関与する分子機構の解析と統合失調症の治療戦略の開発を目指して研究を進めました。その結果、NR2AとNR2Bそれぞれの特異的なキネシン分子モーターの輸送動態の解明を通して、細胞レベルおよび個体レベルで統合失調症様の表現型を回復することに成功しました。

The receptor on the surface of the neuron is an important mechanism for controlling the higher functions of the neuron, especially the dysfunction of the NMDA receptor (NMDAR), the mental disorder, and schizophrenia. The NR2A/NR2B ratio of NMDAR to NR2A/NR2B ratio of NR2A/NR2B ratio of NR2A The ratio of NR2A/NR2B is changed in order to control the quality of the whole image. Schizophrenia is characterized by a lack of ability, integration, and functioning, as well as by a lack of imagination, delusions, and abnormal behavior. Today, one in 100 people suffer from schizophrenia, and the basic treatment methods are established. Antipsychotic drugs are used to treat schizophrenia. Psychosocial therapy is used to alleviate symptoms. Once schizophrenia is diagnosed, the patient's heart rate will drop. This study aims to further the study of molecular mechanisms involved in the analysis of schizophrenia susceptibility genes and the development of treatment strategies for schizophrenia. The results showed that NR2A and NR2B were successful in understanding the transport dynamics of specific schizophrenia molecules, and in restoring schizophrenia phenotypes.