Elucidation of the mechanism of extracellular vesicle release by Kinesin underlying neurodegenerative diseases

神経変性疾患の一つであるシャルコー・マリー・トゥース病（CMT病）は、2500人に1人と非常に罹患率の高い疾患であるが、その発症分子メカニズムの全体像は未だに解明されていない。近年、神経細胞が細胞外顆粒（EVs）と呼ばれる膜小胞を包括的な活性調整や多細胞間の情報伝達に利用していることが明らかになってきており、神経変性疾患における急速な病態の増悪にEVsが関与しているのではないかと考えた。実際に、CMT病の患者で新たにキネシン分子モーターに複数の一塩基変異が見つかり、その変異を導入した神経細胞からEVsが過剰に放出されていることが示唆された。神経細胞から放出されたEVsは、包括的な活性調整や多細胞間の情報伝達に利用される。そこで、キネシン分子モーターがEVsの放出にどのように寄与し、またその一塩基変異が放出動態にどのような影響を与えるのかを、細胞生物学的および電気生理学的に解明することで、神経変性疾患の新規の発症メカニズムを提示したい。令和4年度には、遺伝子変異導入マウスを用いた行動解析の結果からこのマウスがCMT病の表現型を示すというデータに基づき、野生型マウスと変異マウスから座骨神経を剖出し伝導速度を測定・比較することで、電気生理学的にCMT病モデルマウスとしての評価を行った。また神経細胞に一塩基変異を導入したキネシン分子モーターのマウスcDNAコンストラクトを過剰発現させてEVsの放出に与える影響を調べるため、レンチウイルスを用いたコンストラクトの導入系の立ち上げを行った。引き続き、キネシン分子モーターの変異を導入したマウスと神経細胞を用いて解析を行うことで、神経変性疾患における神経細胞の急速な細胞死伝播の実態を理解する。

神経変性疾患の一つであるシャルコー・マリー・トゥース病（CMT病）は、2500人に1人と非常に罹患率の高い疾患であるが、その発症分子メカニズムの全体像は未だに解明されていない。近年、神経細胞が細胞外顆粒（EVs）と呼ばれる膜小胞を包括的な活性調整や多細胞間の情報伝達に利用していることが明らかになってきており、神経変性疾患における急速な病態の増悪にEVsが関与しているのではないかと考えた。実際に、CMT病の患者で新たにキネシン分子モーターに複数の一塩基変異が見つかり、その変異を導入した神経細胞からEVsが過剰に放出されていることが示唆された。神経細胞から放出されたEVsは、包括的な活性調整や多細胞間の情報伝達に利用される。そこで、キネシン分子モーターがEVsの放出にどのように寄与し、またその一塩基変異が放出動態にどのような影響を与えるのかを、細胞生物学的および電気生理学的に解明することで、神経変性疾患の新規の発症メカニズムを提示したい。令和4年度には、遺伝子変異導入マウスを用いた行動解析の結果からこのマウスがCMT病の表現型を示すというデータに基づき、野生型マウスと変異マウスから座骨神経を剖出し伝導速度を測定・比較することで、電気生理学的にCMT病モデルマウスとしての評価を行った。また神経細胞に一塩基変異を導入したキネシン分子モーターのマウスcDNAコンストラクトを過剰発現させてEVsの放出に与える影響を調べるため、レンチウイルスを用いたコンストラクトの導入系の立ち上げを行った。引き続き、キネシン分子モーターの変異を導入したマウスと神経細胞を用いて解析を行うことで、神経変性疾患における神経細胞の急速な細胞死伝播の実態を理解する。