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Elucidation of PD-1 inhibitory signalsome induced by PD-L2 binding by molecular imaging

通过分子成像阐明 PD-L2 结合诱导的 PD-1 抑制信号体

基本信息

批准号：
20J10564
负责人：
竹原朋宏
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J10564/
关键词：
PD-1 T細胞免疫チェックポイント阻害剤シグナル伝達

项目摘要

がん免疫領域で革新をもたらした免疫チェックポイント阻害剤の基礎的な機構を解明する目的で研究を開始した。特にPD-1のリガンドとしてこれまで研究が進んでいなかったPD-L2に注目した。解析手法として、T細胞と抗原提示細胞の細胞接着面に形成される免疫シナプスを、活性化初期から時空間的に観察できる革新的イメージング法を用いた。PD-1はリガンドPD-L1またはPD-L2と結合すると、TCRマイクロクラスターと共局在するPD-1マイクロクラスターを形成することを明らかとした。PD-1マイクロクラスターの形成は、TCR下流シグナル分子の脱リン酸化およびT細胞の機能抑制と相関していた。抑制性PD-1マイクロクラスターを指標に種々の抗体薬の中和能を評価することができることを明らかとし、ドラッグスクリーニングとしても有力なツールであることを明らかとした。またPD-L1とPD-L2が共に発現する条件でのイメージング解析を行ったところ、高密度のPD-L2はPD-L1によって形成されるPD-1マイクロクラスターを排除すること、PD-L2は低密度でも十分にT細胞抑制能を示すことが明らかとなった。以上から、PD-L2はPD-L1と比較しても軽視できないリガンド能を有していた。本研究の知見は免疫チェックポイント阻害剤を使用する際のバイオマーカーPD-L1の限界を克服する足がかりとなり得る。腫瘍微小環境や癌腫によってはPD-L2を優位に発現することが知られており、抗PD-L2抗体やPD-L2小分子化合物は新規薬剤開発の対象となり得ると期待される。

The innovation in the field of immunity is based on the establishment of the foundation of the immune system and the purpose of the research.特にPD-1のリガンドとしてこれまで Researchが入んでいなかったPD-L2にAttentionした. Analytical techniques, T cells and antigen-prompting cells, cell adhesion surface formation, immune systemスを、In the initial stage of activation, the に観看できる innovation of the イメージング法を用いた. PD-1はリガンドPD-L1またはPD-L2とcombinationすると、TCRマイクロクThe ラスターとCO Bureau was formed in the するPD-1 マイクロクラスターを明らかとした. It is related to the formation of PD-1 macromolecules and the inhibition of the function of T-cells through the dehydration and acidification of TCR downstream molecules. Inhibitory PD-1 antibody neutralizing ability evaluation indexとを明らかとし、ドラッグスクリーニングとしても强なツールであることを明らかとした.またPD-L1 and とPD-L2が同に発成するconditions でのイメージングanalytic を行ったところ、High density のPD-L2はPD-L1 によってされるPD-1マイクロクラスターをexcluded すること, PD-L 2. The low-density T cell inhibitory effect is very high. The above is a comparison between PD-L2 and PD-L1. The purpose of this study was to use the immune system to block the immune system and use the PD-L1 limiter to overcome it. The microenvironment of the tumor is the cancerous tumor, PD-L2 is the best, and the anti-P D-L2 antibody and PD-L2 small molecule compound are new regulations and are expected to be used in the future.