TGF-βによるがん悪性化を制御する分子機構の解明と治療への応用

阐明TGF-β控制癌症恶性肿瘤的分子机制及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
20J11926
负责人：
高橋和樹
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J11926/
关键词：
TGF-β EMT Fcキメラ受容体

项目摘要

がんの進展に関与する液性因子であるtransforming growth factor-β(TGF-β)を標的とした新規治療法の開発を目的として以下の実験を推進した。これまでTGF-βを標的とした治療薬としてTGF-β受容体キナーゼ活性を阻害する低分子化合物が複数開発されているが、いずれも半減期の短さなどが問題となっている。そこで近年、相対的に半減期が長いバイオ医薬品として、TGF-β II型受容体の細胞外領域にヒト抗体免疫グロブリンのFc領域を融合したFc融合タンパク質（TβRII-Fc）に注目が集まっている。しかし、TβRII-FcはTGF-βに存在する3つのアイソフォームのうちTGF-β1と3に結合できるが、TGF-β2と結合できないことが課題となっている。TGF-β1、2、3いずれのアイソフォームも口腔がんなど様々ながんの悪性化や予後に関与しており、TGF-β2を含めた全てのTGF-βアイソフォームと結合できるFc融合タンパク質の開発が必須である。そこで本研究では全てのTGF-β アイソフォームと結合できる新規Fc融合タンパク質の開発を目的とした。開発した新規Fc融合タンパク質によるTGF-β1、2、3に対する結合性を評価した結果、開発した新規 Fc融合タンパク質は全てのTGF-β アイソアイプに対する阻害効果を有することが明らかになった。新規Fc キメラ受容体はこれまで阻害できなかった血管内皮細胞由来CAF が分泌するTGF-β2 を阻害してがん細胞のEMT の誘導ならびに運動能を抑制した。さらに、新規Fc キメラ受容体による口腔扁平上皮がん細胞に対する腫瘍形成への影響を検討したところ、新規キメラ受容体において腫瘍血管新生を阻害することにより口腔がん細胞の腫瘍形成を抑制していることが明らかとなった。

进行以下实验的目的是开发针对转化生长因子-β（TGF-β）的新型治疗方法，这是一种参与癌症发展的体液因子。几种抑制TGF-β受体激酶活性的小分子化合物已作为靶向TGF-β的治疗剂开发，但是所有这些剂的短期半衰期已成为一个问题。近年来，注意力集中在FC融合蛋白（TβRII-FC）上，其中人类抗体免疫球蛋白的FC区域融合到TGF-βII型受体的细胞外区域。但是，TβRII-FC可以与TGF-β中存在的三种同工型中的TGF-β1和3结合，但问题是它不能与TGF-β2结合。 TGF-β1、2和3都参与了包括口腔癌在内的各种癌症的恶性和预后，并且必须开发可以与所有TGF-β同工型结合（包括TGF-β2）结合的FC融合蛋白。因此，这项研究旨在开发可与所有TGF-β同工型结合的新型FC融合蛋白。由于评估了发展为TGF-β1、2和3的新型FC融合蛋白的结合特性，因此揭示了新型FC融合蛋白发展为对所有TGF-β同种类型产生抑制作用。新型的FC嵌合受体抑制了由源自血管内皮细胞的CAF分泌的TGF-β2，这些CAF先前无法抑制，并抑制了癌细胞和运动性EMT的诱导。此外，当我们研究新型FC嵌合受体对肿瘤形成对口服鳞状细胞癌细胞的影响时，发现在新型嵌合受体中抑制肿瘤血管生成会抑制口腔癌细胞的肿瘤形成。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

β2 アドレナリン受容体シグナルは口腔がんの悪性化を抑制する

β2肾上腺素受体信号传导抑制口腔癌的恶性转化

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yasuhiro Yoshimatsu;Ikumi Wakabayashi;Shiori Kimuro;Naoya Takahashi;Kazuki Takahashi;Miho Kobayashi;Nako Maishi;Katarzyna A. Podyma-Inoue;Kyoko Hida;Kohei Miyazono;Tetsuro Watabe;山本琢俟・上淵寿;榊谷振太郎，井上カタジナアンナ，高橋和樹，原田浩之，渡部徹郎
通讯作者：
榊谷振太郎，井上カタジナアンナ，高橋和樹，原田浩之，渡部徹郎

Activation of β2-adrenergic receptor signals suppresses mesenchymal phenotypes of oral squamous cell carcinoma cells.

DOI：
10.1111/cas.14670
发表时间：
2021-01
期刊：
Cancer science
影响因子：
5.7
作者：
Sakakitani S;Podyma-Inoue KA;Takayama R;Takahashi K;Ishigami-Yuasa M;Kagechika H;Harada H;Watabe T
通讯作者：
Watabe T

Targeting all transforming growth factor-β isoforms with an Fc chimeric receptor impairs tumor growth and angiogenesis of oral squamous cell cancer