TGF-βによるがん悪性化を制御する分子機構の解明と治療への応用

阐明TGF-β控制癌症恶性肿瘤的分子机制及其在治疗中的应用

• 批准号: 20J11926
• 负责人: 高橋 和樹
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J11926/
• 关键词: TGF-β; EMT; Fcキメラ受容体

がんの進展に関与する液性因子であるtransforming growth factor-β(TGF-β)を標的とした新規治療法の開発を目的として以下の実験を推進した。これまでTGF-βを標的とした治療薬としてTGF-β受容体キナーゼ活性を阻害する低分子化合物が複数開発されているが、いずれも半減期の短さなどが問題となっている。そこで近年、相対的に半減期が長いバイオ医薬品として、TGF-β II型受容体の細胞外領域にヒト抗体免疫グロブリンのFc領域を融合したFc融合タンパク質（TβRII-Fc）に注目が集まっている。しかし、TβRII-FcはTGF-βに存在する3つのアイソフォームのうちTGF-β1と3に結合できるが、TGF-β2と結合できないことが課題となっている。TGF-β1、2、3いずれのアイソフォームも口腔がんなど様々ながんの悪性化や予後に関与しており、TGF-β2を含めた全てのTGF-βアイソフォームと結合できるFc融合タンパク質の開発が必須である。そこで本研究では全てのTGF-β アイソフォームと結合できる新規Fc融合タンパク質の開発を目的とした。開発した新規Fc融合タンパク質によるTGF-β1、2、3に対する結合性を評価した結果、開発した新規 Fc融合タンパク質は全てのTGF-β アイソアイプに対する阻害効果を有することが明らかになった。新規Fc キメラ受容体はこれまで阻害できなかった血管内皮細胞由来CAF が分泌するTGF-β2 を阻害してがん細胞のEMT の誘導ならびに運動能を抑制した。さらに、新規Fc キメラ受容体による口腔扁平上皮がん細胞に対する腫瘍形成への影響を検討したところ、新規キメラ受容体において腫瘍血管新生を阻害することにより口腔がん細胞の腫瘍形成を抑制していることが明らかとなった。

The aim of developing new therapeutic methods is to promote the development of transforming growth factor-β(TGF-β), which is related to the development of new therapeutic methods. Low molecular weight compounds that inhibit the activity of TGF-β receptors are problematic in terms of their multiple development and short half-life. In recent years, the corresponding half-life has been extended to include the extracellular domain of TGF-β II receptor, the Fc domain of antibody fusion protein (TβRII-Fc), and the focus of attention. TβRII-Fc and TGF-β exist in the presence of TGF-β1 and TGF-β2 in the presence of TGF-β 3. TGF-β1, 2, 3 contain the complete TGF-β fusion protein, which is necessary for the development of oral cavity fusion protein. The aim of this study is to develop a complete TGF-β fusion system and a new Fc fusion system. The results of the evaluation of the binding properties of TGF-β1, 2, and 3 pairs in the development of new Fc fusion products show that there is a resistance effect in the development of new Fc fusion products. The new regulation inhibits the secretion of TGF-β2 from CAF by vascular endothelial cells and inhibits the induction of EMT and motor energy by vascular endothelial cells. The effect of the new regulation on tumor formation in oral squamous epithelium cells in the recipient is discussed.

项目成果

Oral squamous carcinoma cells under TGF-β-induced cell cycle arrest represent highly motile and invasive population

TGF-β诱导的细胞周期停滞下的口腔鳞状细胞癌细胞代表了高度运动性和侵袭性的细胞群

• 发表时间: 2020
• 作者: Katarzyna A. Inoue;Kazuki Takahashi;Maki Saito;Atsushi Kaida;Akinari Sugauchi;Toshihiro Uchihashi;Yasuhiro Yoshimatsu;Susumu Tanaka;Masahiko Miura;Mikihiko Kogo;Tetsuro Watabe
• 通讯作者: Tetsuro Watabe

β2 アドレナリン受容体シグナルは口腔がんの悪性化を抑制する

β2肾上腺素受体信号传导抑制口腔癌的恶性转化

• 发表时间: 2020
• 作者: Yasuhiro Yoshimatsu;Ikumi Wakabayashi;Shiori Kimuro;Naoya Takahashi;Kazuki Takahashi;Miho Kobayashi;Nako Maishi;Katarzyna A. Podyma-Inoue;Kyoko Hida;Kohei Miyazono;Tetsuro Watabe;山本琢俟・上淵寿;榊谷振太郎，井上カタジナアンナ，高橋和樹，原田浩之，渡部徹郎
• 通讯作者: 榊谷振太郎，井上カタジナアンナ，高橋和樹，原田浩之，渡部徹郎

TGF-β-induced cell cycle arrest is associated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells

TGF-β诱导的细胞周期停滞与口腔鳞状癌细胞迁移和转移的增加有关

• 发表时间: 2020
• 作者: Kazuki Takahashi;Katarzyna A. Inoue;Atsushi Kaida;Akinari Sugauchi;Toshihiro Uchihashi;Yasuhiro Yoshimatsu;Susumu Tanaka;Masahiko Miura;Mikihiko Kogo;Tetsuro Watabe
• 通讯作者: Tetsuro Watabe

Activation of β2-adrenergic receptor signals suppresses mesenchymal phenotypes of oral squamous cell carcinoma cells.

• DOI: 10.1111/cas.14670
• 发表时间: 2021-01
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Sakakitani S;Podyma-Inoue KA;Takayama R;Takahashi K;Ishigami-Yuasa M;Kagechika H;Harada H;Watabe T
• 通讯作者: Watabe T

β2-アドレナリン受容体シグナルは口腔扁平癌の進行を阻害する

β2-肾上腺素能受体信号传导抑制口腔鳞状细胞癌的进展

• 发表时间: 2020
• 作者: 榊谷 振太郎;井上 カタジナ アンナ;高橋 和樹;原田 浩之;渡部 徹郎
• 通讯作者: 渡部 徹郎