炎症性腸疾患における腸管マクロファージの鉄動態と免疫代謝学に基づく機能変化の解明

基于铁动力学和肠道巨噬细胞免疫代谢在炎症性肠病中阐明功能变化

• 批准号: 20J14406
• 负责人: 北本 博規
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14406/
• 关键词: 炎症性腸疾患; 腸管マクロファージ; 細胞内鉄; 免疫代謝学

前年度までにIL-10KOマウスの食餌鉄を制限することで腸炎が軽減することを確認しており、腸管マクロファージ由来の炎症性サイトカインの遺伝子レベル・蛋白レベルの発現低下を確認していた。また大腸からLPMCを単離してフローサイトメトリーで解析を行ったところ、食餌鉄制限を行うことで、①LPMC中のマクロファージ総数が減少、②腸管マクロファージの細胞内鉄量が減少、③Monocyte waterfall（Ly-6C/MHCⅡで二次元展開し細胞集団の分布を確認）における成熟マクロファージの比率が低下、④腸管マクロファージのM2マーカー（CD206）の発現が増加していることを明らかにした。さらに、免疫代謝学に基づく解析として、IL-10 KOマウスのBMDMを用いて細胞内鉄をキレートした際の糖代謝の変化をFlux Analyzerにより検討したところ、鉄キレート群ではLPS刺激の有無によらずミトコンドリアでの酸化的リン酸化が低下していることを確認していた。該当年度はまずIL-10KOマウスのBMDMを用いて、細胞内鉄を減少させた時に引き起こされる免疫学的変化をRNA-seqにより網羅的に解析し、鉄キレートによって酸化的リン酸化が抑制され、解糖系が亢進するという免疫代謝学的な変化が明らかとなった。さらにこのphenotypeの背景にAMPK pathwayの活性化が見られ、逆に鉄キレートBMDMにAMPK阻害薬を使用することで炎症性サイトカイン産生能が一部回復し、pro-inflammatoryなphenotypeへと傾くことが確認出来た。また、食餌鉄を制限したIL-10KOマウスの腸管マクロファージにおいてもAMPKの相対的な活性化が確認されたことから、in vivoで確認された食餌鉄制限による腸炎軽減の免疫学的機序において、AMPK活性化が関与しているものと考えられた。

Before the annual ま で に IL - 10 ko マ ウ ス の iron objects predator-prey system limitations を す る こ と で enteritis が 軽 minus す る こ と を confirm し て お り, insufflate マ ク ロ フ ァ ー ジ origin の inflammatory サ イ ト カ イ ン の heritage 伝 son レ ベ ル, protein レ ベ ル の 発 now low を confirm し て い た. ま た e. か ら LPMC を 単 from し て フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー で parsing line を っ た と こ ろ line, continuous iron objects limit を う こ と で, (1) in LPMC の マ ク ロ フ ァ ー ジ 総 が reduce, (2) the insufflate マ ク ロ フ ァ ー ジ の intracellular iron objects, (3) が it can reduce the Monocyte Waterfall (Ly - 6 c/MHC Ⅱ で secondary yuan launched し cells sets 団 の distribution を confirmation) に お け る mature マ ク ロ フ ァ ー ジ が の ratio is low, and (4) insufflate マ ク ロ フ ァ ー ジ の M2 マ ー カ ー (CD206) の 発 now が raised し て い る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, immune metabolism study に づ く parsing と し て, IL - 10 KO マ ウ ス の BMDM を with い て intracellular iron objects を キ レ ー ト し た interstate の の sugar metabolism - the を Flux Beg し Analyzer に よ り 検 た と こ ろ objects, iron キ レ ー ト group で は LPS stimulation の presence of に よ ら ず ミ ト コ ン ド リ ア で の acidification リ ン acidification が low し て い る こ と を confirm し て い た. Should annual は ま ず IL - 10 ko マ ウ ス の BMDM を with い て objects, intracellular iron を reduce さ せ た に lead き up こ さ れ る variations of immunology を RNA - seq に よ り snare に resolution し objects, iron キ レ ー ト に よ っ て acidification リ ン acidification が inhibit さ れ, sugar solution が hyperthyroidism す る と い う immune metabolomics な variations change が Ming ら か と な っ Youdaoplaceholder0. Youdaoplaceholder0 <s:1> phenotype <s:1> background にAMPK See pathway の activeness が ら れ objects, inverse に iron キ レ ー ト BMDM に AMPK resistance against 薬 を use す る こ と で inflammatory サ イ ト カ イ ン can produce が a reply し, pro - inflammatory な phenotype へ と pour く こ と が identified た. Limitations ま た objects, continuous iron を し た IL - 10 ko マ ウ ス の insufflate マ ク ロ フ ァ ー ジ に お い て も AMPK の phase of seaborne な activeness が confirm さ れ た こ と か ら, the in vivo で confirm さ れ た predator-prey system limitations iron objects に よ る enteritis 軽 cut の immunology machine sequence に お い て, AMPK activity が masato and し て い る も の と exam え ら れ た.

项目成果

潰瘍性大腸炎におけるチオプリン製剤最適化の指標に関する検討

溃疡性结肠炎硫嘌呤制剂优化指标研究

• 发表时间: 2020
• 作者: 北本博規;山本修司;本澤有介;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩

クローン病における極細径内視鏡を用いた小腸内視鏡検査の有用性

使用超薄内窥镜进行小肠内窥镜检查在克罗恩病中的作用

• 发表时间: 2020
• 作者: 北本 博規;山本 修司;岡部 誠;本澤 有介;妹尾 浩
• 通讯作者: 妹尾 浩

潰瘍性大腸炎診療におけるチオプリン製剤最適化の指標に関する検討

优化硫嘌呤制剂治疗溃疡性结肠炎的指标研究

• 发表时间: 2020
• 作者: 北本 博規;山本 修司;濵田 健輔;岡部 誠;本澤 有介;妹尾 浩
• 通讯作者: 妹尾 浩

Successful endoscopic removal of a large pancreatic stone in a patient after pancreaticoduodenectomy.

胰十二指肠切除术后患者的内窥镜成功取出大胰腺结石。

• DOI: 10.1016/j.cgh.2019.01.028
• 发表时间: 2020
• 期刊: Clinical Gastroenterology and Hepatology
• 影响因子: 12.6
• 作者: Hiroki Kitamoto;Masashi Fukushima;Tetsuro Inokuma
• 通讯作者: Tetsuro Inokuma