腸管マクロファージの分化・形質制御機構の解明

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組織マクロファージは、炎症を惹起することで病原体や傷害組織を排除するが、炎症を抑制して組織修復を促進する機能も持つ。しかし、相反する免疫応答を誘導する制御因子は同定されていない。マクロファージの性質は、組織特異的な環境因子と、それによって誘導される転写因子によって制御されることが分かっている。我々は、炎症の急性期と収束期の組織マクロファージに強発現する転写因子を同定し、その機能を明らかにすることで、マクロファージによる炎症制御機構を解明できると考えた。本研究では、我々が同定したマクロファージ：腸炎を増悪するCD169マクロファージ・回復に寄与するYm1陽性マクロファージに着目して、転写因子の同定を試みた。1. CD169マクロファージの解析：腸管マクロファージのトランスクリプトーム解析では、分化後の機能制御に関わる転写因子を同定できるが、分化制御因子は同定できない。そこで、CD169陽性マクロファージとCD169陰性マクロファージのクロマチン構造の違いを調べることで、分化に重要な転写因子の同定を試みたが、2つのマクロファージのクロマチン構造は類似性が高く、特徴的な転写因子を絞り込むことが難しいことが分かった。2. Ym1陽性マクロファージの解析：トランスクリプトーム解析により、Ym1陽性マクロファージに強発現する転写因子：Egr2を同定した。in vitro解析によって、Egr2はマクロファージの分化に影響がない一方、サイトカイン刺激によるM1/M2マーカーの遺伝子発現レベルを増強するという、機能面に影響を及ぼすことが分かった。生体におけるEgr2の機能を調べるために、LyzM-Cre :: Egr2-floxマウスを作製し、疾患モデルを誘導したが、炎症急性期におけるマクロファージの分化・機能には影響がないことが分かった。今後は、炎症修復期におけるEgr2の役割を検討する予定である。