母体免疫活性化による胎児期マイクログリアプライミングの影響の解明

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昨年度の研究成果により、脳内免疫細胞であるマイクログリアに発現する熱感受性イオンチャネルのTRPV4が、外傷性脳損傷(TBI)モデルにおけるグリア瘢痕の形成に関与することを見出した。本年度は、i)マイクログリアに発現するTRPV4の機能的意義や、ii)TRPV4を介したグリア瘢痕形成の詳細なメカニズムに迫った。i) マイクログリアに発現するTRPV4の局在を調べたところ、リソソームの近傍に発現することが示された。そこで、TRPV4の活性化がリソソームの性質に影響する可能性を調べた。すると、TRPV4の活性化により、リソソームの代表的な性質であるpHが上昇した。リソソームにおけるpHの上昇に伴い、リソソームの内容物を細胞外へ分泌する「リソソームエキソサイトーシス」が生じることが知られている。本研究ではTRPV4の活性化がマイクログリアのリソソームエキソサイトーシスを促進することを示し、マイクログリアにおけるTRPV4の機能的意義を見出した。ii)昨年度に見出した、マイクログリアのTRPV4がグリア瘢痕形成を促進する現象に、リソソームエキソサイトーシスが関与するかを検証した。リソソームエキソサイトーシスを抑制するvacuolin-1の処置により、グリア瘢痕の形成が抑制されたことから、この現象がグリア瘢痕形成を促進することが示された。リソソームの内容物には、カテプシンなどの酵素が含まれる。中でも豊富なカテプシンBに着目し、カテプシンBとグリア瘢痕形成との関連を調べた。カテプシンBの処置によってグリア瘢痕形成が促進し、カテプシンBの阻害薬の処置によって形成が抑制したことから、グリア瘢痕形成にはカテプシンBが関与することが示された。以上の結果より、マイクログリアのTRPV4は、リソソームエキソサイトーシスを介したカテプシンBの分泌により、グリア瘢痕形成を促進することが示唆された。