π-ベンジル錯体を鍵中間体とする触媒的脱芳香族的官能基化反応の開発

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フッ素は、医農薬、材料科学における最重要元素のひとつである。特に、フッ素原子の導入により代謝安定性や脂溶性が向上するため、医農薬品へのフッ素導入法は精力的に研究されている。フッ素導入法の代表的な反応形式の一つに、求電子的フッ素化反応がある。この反応では、主にカルバニオンや不飽和結合、芳香環が求核剤として用いられ、原料の有機骨格を維持したままフッ素化が進行する。一方で、環状化合物の結合切断を伴いフッ素を導入する開環型フッ素化反応は、複雑な含フッ素骨格を効率的に構築できる有用な手法として最近注目されている。これまでに報告された開環型フッ素化反応は、多くが三員環や四員環化合物など環歪みが大きな化合物に限られており、芳香環の骨格変換を伴うフッ素化反応は知られていなかった。本研究では、ピラゾロ[1,5-a]ピリジンなどの二環式アザアレーンおよびイゾオキサゾールなどのヘテロ芳香族化合物にSelectfluorを作用させることで芳香環開環型フッ素化が進行することを見いだした。本反応では、まずヘテロ芳香環が求電子的フッ素化剤と反応することで、フッ素が導入されたカチオン中間体を生じる。その後、脱プロトンおよび窒素-窒素/窒素-酸素結合が開裂することで開環型フッ素化体を与える。本反応は、形式的には芳香族化合物が求核剤であるものの、得られるフッ素化合物は芳香族フッ化物ではなく第三級フッ素化合物を与える新形式のフッ素化反応である。本反応は広範な二環式アザアレーンおよびイソオキサゾールに適用可能であり、医薬品誘導体などの合成終盤での変換も可能であった。さらに、得られたフッ素化体の誘導体化により、多様な含フッ素骨格を合成できた。開発に成功した本反応は簡便な操作で穏和な条件下進行するため、複雑化合物の合成終盤での適用も可能であり、創薬化学研究における新規医薬品候補化合物の合成などへの応用が期待できる。