Regnase-1における肺動脈性肺高血圧制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究は、RNA分解酵素Regnase-1の肺胞マクロファージ(AMΦ)での生理機能を明らかすることで、難治性疾患である肺動脈性肺高血圧症(PAH)の病態を明らかにする研究である。AMΦにおけるRegnase-1とPAHの関係を探索する目的でAMΦ特異的Regnase-1欠損マウス(CD11c-Cre 及びLysM-Cre/Regnase-1 flox マウス)を作製したところ、この２系統のマウスは、PAHを自然発症した。また、肺組織では重症PAH患者に特徴的な肺動脈の内膜・中膜肥厚及び叢状病変に加えて、肺静脈閉塞症(PVOD)がみられた。膠原病関連PAHではPVODを合併することが多く、膠原病関連PAHの病態解明に有用な新規モデルと考えられた。また、CD11c-Cre/Regnase-1 flox/Rag2KO(DKO)マウスは、CD11c-Cre/Regnase-1 floxより重症度は軽くなるがPAHを自然発症し、叢状病変などの重症病変を呈したことよりリンパ球依存的経路とリンパ球非依存的経路の両方がPAH病態に寄与していることが明らかになった。DKOマウスにクロドロン酸を気管内投与する実験により、AMΦを特異的に除去し、これによりPAH病態が改善したことから、Regnase-1がPAHを制御している可能性が示唆された。CD11c-Cre /Regnase-1 floxマウスのAMΦの遺伝子解析及び、肺動脈における遺伝子解析を網羅的に行い、双方を組みわせることでAMΦと肺動脈の細胞間ネットワークを検討し、PAH病態に寄与する因子を抽出した。それら因子を阻害する薬剤をCD11c-Cre /Regnase-1 floxマウスに投与する実験を行い、AMΦにおけるRegnase-1がIL-6及びPDGFBのmRNA分解を介してPAH病態を制御していることが明らかになった。