Elucidation of pathogenic mechanism in autoimmune diseases targeting viral immune evasion

阐明针对病毒免疫逃避的自身免疫性疾病的致病机制

基本信息

批准号：
20J21835
负责人：
森俊輔
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

MHCクラスII（MHC-II）多型は多くの自己免疫疾患の発症リスクと強く関連している。一方、Epstein-Barr virus（EBV）感染が自己免疫疾患の引き金になることが多数報告されているが、両者の関係は不明である。MHCクラスII関連分子であるInvariant chainは、小胞体で異常な自己抗原がMHCクラスII分子に結合することを阻害する。我々は、成体マウスでInvariant chainを後天的に欠失させると、代表的な自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）様の症状を発症することを発見した。このマウスではInvariant chainの欠失によりMHC-IIに提示される抗原のレパートリーが大きく変化し、SLE関連の自己抗原がMHCクラスII分子上に提示されることが明らかになった。さらに、このマウスで増殖したT細胞のT細胞受容体(TCR)をシングルセルRNAシークエンスによって解析したところ、 Invariant chainが欠損したMHCクラスII分子に提示された自己抗原を特異的に認識するT細胞がクローナルに増えていることが判明した。また、SLE患者の末梢血単核細胞で増加しているT細胞をシングルセルRNAシークエンスで解析すると、マウスと同様にInvariant chainが欠損した自己のMHCクラス II分子発現細胞を特異的に認識するT細胞がクローナルに増えていることが明らかになった。これら自己反応性T細胞は、EBV再活性化によりInvariant chainの発現量が低下したMHCクラスII分子に提示される自己抗原を認識することを発見した。以上より、EBV再活性化で見られるInvariant chainの減少に伴うMHCクラスIIの抗原提示異常が、自己寛容の破綻につながるという新しい知見を見出した。

MHC II类（MHC-II）多态性与患上许多自身免疫性疾病的风险密切相关。同时，已经有许多报道称，爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）感染会引发自身免疫性疾病，但两者之间的关系尚不清楚。不变链是一种与MHC II类相关的分子，抑制异常自身抗原与内质网中MHC II类分子的结合。我们发现，在成年小鼠中获得不变链的删除会产生类似于全身性红斑狼疮（SLE）类似的症状，例如一种典型的自身免疫性疾病。据表明，在这只小鼠中，不变链的缺失显着改变了呈现给MHC-II的抗原的曲目，并且在MHC II类分子上呈现了与SLE相关的自身抗原。此外，当通过单细胞RNA测序分析在该小鼠中生长的T细胞的T细胞受体（TCR）时，发现T细胞的数量明确识别出在不变链中缺乏MHC II类分子中呈现的自身抗原剂，从而增加了Clonal链的增加。此外，当使用单细胞RNA测序的SLE患者的外周血单核细胞中T细胞升高时，发现特异性识别表达自体MHC II类分子的细胞的数量会增加，与小鼠相似。我们发现，这些自动反应性T细胞识别出呈现给MHC II类分子的自身抗原，其中不变链的表达水平由于EBV重新激活而降低。从以上，我们发现了新发现，即MHC II类抗原表现异常与EBV重新激活中不变链减少相关的异常会导致自耐受性崩溃。