Development of BRD4/CBP/p300 multi-bromodomain inhibitors for MLL-rearranged pediatric acute lymphoblastic leukemia

BRD4/CBP/p300 多溴结构域抑制剂的开发用于治疗 MLL 重排的小儿急性淋巴细胞白血病

• 批准号: 20J22374
• 负责人: 今吉 菜月
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kyoto University (2022)Kyoto Pharmaceutical University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J22374/
• 关键词: BET; MLL; CBP/p300; ブロモドメイン; ポリファーマコロジー

本研究では、未だに予後不良のMLL遺伝子再構成陽性乳児・小児急性リンパ芽球性白血病（MLL-r ALL）において、エピジェネティクス制御に基づいた新規治療法開発を目指し、新規BET阻害剤開発と新規治療法の提示を目的とする。本年度は、主に以下の2つの議題を実施した。①新規BET阻害剤における詳細な作用メカニズム解析：作用メカニズム解析に向けて、臨床試験が行われている既存のBET阻害剤（OTX015）とCBP/p300タンパク質のブロモドメインも阻害する新規BET阻害剤の有効性や安全性をさらに評価した。具体的には、昨年度までに有効性や安全性の評価を行ってきた新規BET阻害剤の結果を踏まえ、ヒトMLL-r ALL細胞株を用いた正所性担がんモデルマウスにOTX015を投与した。その結果、OTX015群は無治療群との全生存期間における有意差は確認できず、血小板数の減少傾向が確認された。加えて、各阻害剤を含む培地下で正常マウスにおける骨髄細胞を培養し、CFC assayを実施した。その結果、OTX015では顕著に単球や好中球などの細胞数が減少し、造血系細胞に対する有害作用を強く示す可能性が明らかとなった。これらの結果から、新規BET阻害剤が、有効性や安全性が高い可能性が示唆されたため、既存のBRD4阻害剤、CBP/p300ブロモドメイン阻害剤を用いて、②に示す検討を行うこととした。②BRD4およびCBP/p300における作用メカニズムと抗腫瘍効果の関連性の解明：既存のBRD4阻害剤およびCBP/p300ブロモドメイン阻害剤の併用は、ヒトMLL-r ALL細胞株に対し、相乗的に細胞増殖抑制効果を示し、マルチブロモドメイン阻害の有効性が重要であることが明らかになった。なお、本研究の中で明らかにできなかった具体的な作用機序については、今後の研究課題とする。

The purpose of this study is to provide guidance for the development of new therapies for the prevention and treatment of childhood leukemia (MLL-ALL). This year, the following two issues were implemented. (1) Detailed function analysis of the new BET inhibitor: function analysis direction, clinical trial and implementation of the existing BET inhibitor (OTX015) and CBP/p300 quality evaluation of the new BET inhibitor and safety evaluation. The results of the new BET inhibitor were evaluated in detail in the past year, and the MLL-r ALL cell line was used in the middle of the study. The results showed that OTX015 group had no treatment group, and the whole survival period was significantly different from that of OTX015 group. The tendency of platelet count decrease was confirmed. Add to the list of inhibitors and culture the normal cells. CFC assay is performed. As a result, OTX015 showed a strong potential for harmful effects on hematopoietic cells. The result is that the new BET resistance agent has a high probability of safety, and the existing BRD4 resistance agent, CBP/p300 resistance agent, and the second one is discussed. (2) Explanation of the relationship between the effects of BRD4 and CBP/p300 on anti-tumor effects: The combination of existing BRD4 inhibitors and CBP/p300 inhibitors on MLL-r ALL cell lines is important for the inhibition of cell proliferation. This study will focus on specific mechanisms of action and future research topics.

项目成果

Novel BET/CBP/p300 multi-bromodomain inhibitors as a strategy for MLL-rearranged ALL

新型 BET/CBP/p300 多溴结构域抑制剂作为 MLL 重排 ALL 的策略

• 发表时间: 2020
• 作者: Natsuki Imayoshi;Makoto Yoshioka;Kuniaki Tanaka;Shyh-Ming Yang;Koshi Akahane;Yuki Toda;Shigekuni Hosogi;Takeshi Inukai;Seiji Okada;David J. Maloney;Itaru Kato;Eishi Ashihara.
• 通讯作者: Eishi Ashihara.

The CDK4/6-UCHL5-BRD4 axis confers resistance to BET inhibitors in MLL-rearranged leukemia cells by suppressing BRD4 protein degradation

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.063
• 发表时间: 2021-12-24
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Amari, Keigo;Sasagawa, Satoru;Ashihara, Eishi
• 通讯作者: Ashihara, Eishi

Application of BET/CBP/p300 multi-bromodomain inhibitors as a novel therapeutic strategy for MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia

BET/CBP/p300多溴结构域抑制剂作为MLL重排急性淋巴细胞白血病的新治疗策略的应用

• 发表时间: 2020
• 作者: Natsuki Imayoshi;Makoto Yoshioka;Shyh-Ming Yang;Koshi Akahane;Yuki Toda;Shigekuni Hosogi;Takeshi Inukai;Seiji Okada;David J. Maloney;Jeffrey W. Strovel;Eishi Ashihara.
• 通讯作者: Eishi Ashihara.

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