MLL融合白血病発症を受容する胎児造血幹細胞形質の解析

导致 MLL 融合白血病发生的胎儿造血干细胞性状分析

• 批准号: 21K08421
• 负责人: 久保田 翔
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08421/
• 关键词: エピゲノム; 白血病; MLL; 小児; 造血

がんのドライバー遺伝子変異は、どの細胞でも常に発がん性を有するのではなく、細胞起源などに依存した形質転換受容細胞でのみ“がん”を起こす。MLL融合遺伝子による急性白血病は、成人では、抗がん剤による二次性白血病が主で、De novo白血病は比較的まれであるのに対して、乳幼児では、急性白血病の50%以上と高頻度に認める。本研究では、この年齢・状況依存的なMLL-AF9白血病発症の分子基盤を、統合的オミックス解析によって検証する。昨年度の研究成果から、加齢で白血病発症が抑制されたことから、骨髄移植ストレス（細胞分裂・炎症ストレス）で誘導される幹細胞内因性因子が白血病発症を抑制するか検証する。骨髄細胞を1回または3回連続移植を行ってから、変異体を発現誘導したマウスで白血病発症を比較した。MLL-AF9-KIマウスに加えて、MLL白血病で高頻度にある付加的変異のNRas活性化変異体(conditional KI)を導入したMLL-AF9; NRasG12Dも併せて用意した(右図参照)。その結果。1回移植に比較して3回移植したマウスでは白血病発症が有意に遅延・抑制された。従って、造血幹細胞に対する移植によるストレスが、MLL-AF9白血病発症を障害した。それぞれMLL-AF9発現を誘導した後に、白血病発症前の造血幹細胞を採取して遺伝子発現解析を実施した。その結果、MLL-AF9標的遺伝子に加えて、MLL融合蛋白と結合し、その白血病病態進展に不可欠なヒストン修飾酵素であるDOT1Lの標的遺伝子の発現レベルが、1回移植の幹細胞に比較して、3回移植後にMLL-AF9を誘導した幹細胞では有意に抑制されていることが分かった。現在エピゲノムの変化やMLLのゲノムへの結合能の変化が胎児・成体で変わっているかを調べるため、ChIP-seqのサンプルを回収し解析する予定である。

The origin of the cell depends on the shape and quality of the receptor cell. MLL fusion gene is associated with acute leukemia, adult leukemia, anti-leukemia, secondary leukemia, novo leukemia, breast leukemia, and acute leukemia in more than 50% of cases. This study provides evidence for the molecular basis for the development and integration of age-dependent MLL-AF9 leukemia. The research results of last year showed that the inhibition of leukemia development was enhanced, and the induction of stem cell endogenous factors in bone marrow transplantation (cell division and inflammation) was demonstrated. Bone marrow cells were transplanted into three organs, and allogeneic cells were induced into leukemia. MLL-AF9-KI is introduced into MLL-AF9; NRasG 12D is introduced into MLL-AF9; NRasG 12D is introduced into MLL-AF9; NRasG 12D is introduced into MLL-AF9; NRasG 12D is introduced into MLL-AF9. The results. 1-cell transplantation compared to 3-cell transplantation was intentionally delayed and inhibited in leukemia development. Hematopoietic stem cell transplantation is a major cause of MLL-AF9 leukemia. After induction of MLL-AF9 expression, hematopoietic stem cells were collected and analyzed before leukemia developed. Results: MLL-AF9 target gene expression, MLL fusion protein binding, development of DOT1L target gene in leukemia progression, 1-way transplantation of stem cells, MLL-AF9 induction after 3-way transplantation of stem cells, intentional inhibition of MLL-AF9 expression, and inhibition of MLL-AF9 expression. Now, we can change the binding energy of MLL and ChIP-seq to adjust the binding energy of MLL.

项目成果

ATP citrate lyase controls hematopoietic stem cell fate and supports bone marrow regeneration

• DOI: 10.15252/embj.2021109463
• 发表时间: 2022-03
• 期刊: The EMBO Journal
• 作者: Terumasa Umemoto;Alban Johansson;Shah Adil Ishtiyaq Ahmad;M. Hashimoto;Sho Kubota;Kenta Kikuchi;Haruki Odaka;T. Era;D. Kurotaki;G. Sashida;Toshio Suda

The acidic domain of Hmga2 and the domain’s linker region are critical for driving self-renewal of hematopoietic stem cell

• DOI: 10.1007/s12185-021-03274-9
• 发表时间: 2022-01
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Yuqi Sun;Sho Kubota;Mihoko Iimori;Ai Hamashima;H. Murakami;J. Bai;Mariko Morii;Takako Yokomizo-Nakano;Motomi Osato;K. Araki;G. Sashida

HMGN3 represses transcription of epithelial regulators to promote migration of cholangiocarcinoma in a SNAI2-dependent manner

• DOI: 10.1096/fj.202200386r
• 发表时间: 2022-07-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Sorin, Supannika;Kubota, Sho;Sashida, Goro
• 通讯作者: Sashida, Goro

HMGA2 maintains hematopoietic stem cell via pleiotropic regulation of the transcription in stress conditions

HMGA2 通过在应激条件下转录的多效性调节来维持造血干细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Sho Kubota;Yuqi Sun;Jie Bai;Takako Yokomizo-Nakano;Mariko Morii;Takako Ideue;Motomi Osato;Terumasa Umemoto;Kimi Araki;Goro Sashida
• 通讯作者: Goro Sashida

HMGA による造血幹細胞制御機構の解析

利用HMGA分析造血干细胞调控机制

• 发表时间: 2023
• 作者: 久保田翔;白潔;森井真理子 ;平山真弓 ;指田吾郎
• 通讯作者: 指田吾郎