核内受容体群をターゲットする活性制御化合物の高速スクリーニング法の確立と応用

核受体活性调节化合物高速筛选方法的建立及应用

• 批准号: 20J23771
• 负责人: 川崎 真由
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: University of Shizuoka
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J23771/
• 关键词: 核内受容体; ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体; レチノイドX受容体; ヘテロダイマー; スクリーニングアッセイ; 医薬品

本申請では、脂質代謝を制御する核内受容体ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体 (PPARs)およびレチノイドX受容体 (RXRα)を標的に、これらのアゴニストの分子機序解明、これらに結合する新規食品由来化合物の探索から、食品による健康維持、未病の予防を目指してきた。令和4年度は、PPARγ-LBD/RXRα-LBDヘテロダイマー（以下、PPARγ/RXRα）を対象としたスクリーニング系を用い、食品由来RXRαリガンドの探索が可能か検討した。[結果・考察]8種類の食品由来化合物のPPARγ/RXRαに対する結合親和性（IC50値）ついて、蛍光性RXRαアゴニストCU-6PMNを用いたスクリーニング系にて評価した。結果、既知RXRαアゴニストであるDHA、また、DHAと同じくn-3系脂肪酸であるEPAについてIC50値算出に成功した(文献1)。Ginsenoside Rg3、α-mangostinについてはIC50値の算出はできなかったものの、化合物濃度依存的な蛍光強度の上昇が確認され、PPARγ/RXRαに結合する可能性が示された。中でもα-mangostinはRXRα-LBDに対する結合性に関し報告がないことから、本スクリーニング系は食品由来新規RXRαリガンドの探索に利用できる可能性が示された。[本研究の意義]本研究では、これまで報告のなかった“PPARγ/RXRαヘテロダイマーを対象としたスクリーニング系の構築”に成功し、“食品由来化合物の親和性評価が可能である”ことを示した。この結果は、本申請の目標「食品による健康維持や未病の予防」の達成に重要な一歩であると考える。文献1: Kawasaki, M. et al., ACS Med. Chem. Lett., 14, 291-296 (2023).

The purpose of this application is to prepare and control the molecular sequence of the receptor in the nucleus (PPARs), the recipient (RXR α), the recipient (RXR α), the compound of the new food origin, the health maintenance of the food product, the prevention of disease and the prevention of disease. In 2004, PPAR γ-LBD/RXR α-LBD (below, PPAR γ

项目成果

ヘテロダイマー選択的リガンド開発に向けた、蛍光スクリーニング系の確立

异二聚体选择性配体开发的荧光筛选系统的建立

• 发表时间: 2022
• 作者: Masaki Watanabe;Michiko Fujihara;Tomoharu Motoyama;Mayu Kawasaki;Shoya Yamada;Yuta Takamura;Sohei Ito;Makoto Makishima;Shogo Nakano;Hiroki Kakuta;川﨑真由
• 通讯作者: 川﨑真由

Molecular origin of dual functionalities of fluorescent RXR agonists, CU-6PMN, which would be a key element for a high-throughput screening system of RXR ligands based on fluorescence intensity assay

荧光 RXR 激动剂 CU-6PMN 双重功能的分子起源，这将是基于荧光强度测定的 RXR 配体高通量筛选系统的关键要素

• 发表时间: 2021
• 作者: Mayu Kawasaki;Shogo Nakano;Tomoharu Motoyama;Shoya Yamada;Masaki Watanabe ;Michiko Fujihara;Hiroaki Tokiwa;Hiroki Kakuta;Sohei Ito
• 通讯作者: Sohei Ito

Creation of Fluorescent RXR Antagonists Based on CBTF-EE and Application to a Fluorescence Polarization Binding Assay.

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00201
• 发表时间: 2021-05
• 期刊: ACS medicinal chemistry letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Maho Takioku;Y. Takamura;Michiko Fujihara;Masaki Watanabe;S. Yamada;M. Kawasaki;S. Ito;S. Nakano;H. Kakuta

Ligand Screening System for the RXRα Heterodimer Using the Fluorescence RXR Agonist CU-6PMN

使用荧光 RXR 激动剂 CU-6PMN 的 RXRα 异二聚体配体筛选系统

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00509
• 发表时间: 2023
• 期刊: ACS Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Kawasaki Mayu;Motoyama Tomoharu;Yamada Shoya;Watanabe Masaki;Fujihara Michiko;Kambe Akira;Nakano Shogo;Kakuta Hiroki;Ito Sohei
• 通讯作者: Ito Sohei