葉酸代謝に関与するアルデヒド脱水素酵素のがん抑制機能の全容解明を目指して

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テトラヒドロ葉酸(THF)代謝は、核酸の合成やDNA・タンパク質のメチル化（エピジェネティック制御）に関与することから、抗がん剤の標的となっている。THF代謝系の酵素の一つであるALDH1L1、および、ALDH1L2による反応系が、近年、主要なNADPHの供給源であると判明し、活性酸素種(ROS)の制御の観点からも着目されている。ALDH1L1/2発現は多くの腫瘍組織・細胞株で減弱しており、これらががん抑制遺伝子である可能性を見出したが、その詳細なメカニズムや意義については不明な点が多い。従って、ALDH1L1/2発現・活性変動が、(1) THF代謝を含むグローバルな細胞内代謝、中でも、核酸合成やエピジェネティック制御異常をもたらすのか、それとも、(2) NADPH・ROS産生・制御異常をもたらすのかを明らかにすることを目的とする。また、(3) ALDH1L1/2の制御機構を解明することで、発がん・腫瘍進展を制御しえるか否かを明らかにし、新たな抗がん治療薬の開発へ応用する事を目的とする。当該年度では、ALDH1L1安定発現株における解析を実施し、ALDH1L1発現によりヌクレオチド合成中間体AICARの蓄積とSerの減弱が引き起こされることを見出した。AICARは内因性の生理活性物質としての作用も知られており、AICARのヌクレオシド体であるAICArの処理は、AMP依存性プロテインキナーゼの活性化や細胞周期停止を引き起こす。ALDH1L1発現細胞とコントロールの細胞を比較した場合、AICArのこれらに対する影響には差が見られなかったが、ALDH1L1発現細胞ではミトコンドリアの活性が高く維持されていることを見出した。さらに、AICARと類似構造をするAMPアナログに対する感受性の違いを見出し、論文としてまとめ、現在投稿中である。