葉酸代謝に関与するアルデヒド脱水素酵素のがん抑制機能の全容解明を目指して

旨在全面阐明参与叶酸代谢的乙醛脱氢酶的抑癌功能

• 批准号: 20K05731
• 负责人: 佐々木 雅人
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K05731/
• 关键词: がん代謝; de novo ヌクレオチド合成; ユビキチン化; ユビキチン修飾; 活性酸素種; エピジェネティクス; 翻訳後修飾

テトラヒドロ葉酸(THF)代謝は、核酸の合成やDNA・タンパク質のメチル化（エピジェネティック制御）に関与することから、抗がん剤の標的となっている。THF代謝系の酵素の一つであるALDH1L1、および、ALDH1L2による反応系が、近年、主要なNADPHの供給源であると判明し、活性酸素種(ROS)の制御の観点からも着目されている。ALDH1L1/2発現は多くの腫瘍組織・細胞株で減弱しており、これらががん抑制遺伝子である可能性を見出したが、その詳細なメカニズムや意義については不明な点が多い。従って、ALDH1L1/2発現・活性変動が、(1) THF代謝を含むグローバルな細胞内代謝、中でも、核酸合成やエピジェネティック制御異常をもたらすのか、それとも、(2) NADPH・ROS産生・制御異常をもたらすのかを明らかにすることを目的とする。また、(3) ALDH1L1/2の制御機構を解明することで、発がん・腫瘍進展を制御しえるか否かを明らかにし、新たな抗がん治療薬の開発へ応用する事を目的とする。当該年度では、ALDH1L1安定発現株における解析を実施し、ALDH1L1発現によりヌクレオチド合成中間体AICARの蓄積とSerの減弱が引き起こされることを見出した。AICARは内因性の生理活性物質としての作用も知られており、AICARのヌクレオシド体であるAICArの処理は、AMP依存性プロテインキナーゼの活性化や細胞周期停止を引き起こす。ALDH1L1発現細胞とコントロールの細胞を比較した場合、AICArのこれらに対する影響には差が見られなかったが、ALDH1L1発現細胞ではミトコンドリアの活性が高く維持されていることを見出した。さらに、AICARと類似構造をするAMPアナログに対する感受性の違いを見出し、論文としてまとめ、現在投稿中である。

テ ト ラ ヒ ド は ロ folic acid (THF) metabolism, nucleic acid の や DNA synthesis, タ ン パ ク qualitative の メ チ ル change (エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク suppression) に masato and す る こ と か ら, resisting が ん tonic の mark と な っ て い る. THF is の metabolism enzyme の a つ で あ る ALDH1L1, お よ び, ALDH1L2 に よ る が 応 department, in recent years, the main な NADPH の supply source で あ る と.at し, active acid element (ROS) の suppression の 観 point か ら も with mesh さ れ て い る. ALDH1L1/2 発 now は く の swollen sores weakened tissue, cell lines で し て お り, こ れ ら が が ん inhibit heritage 伝 son で あ る を likely see a し た が, そ の detailed な メ カ ニ ズ ム や meaning に つ い て は が い more unknown な point. 従 っ て, ALDH1L1/2 発 now active - が, (1) metabolism of THF を containing む グ ロ ー バ ル な in cell metabolism, で も, nucleic acid synthesis や エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク suppression abnormal を も た ら す の か, そ れ と も, (2) NADPH · ROS generation · control anomaly を を たらす たらす <s:1> を を purpose ら にする にする とを とを とを とする purpose とする. ま た, (3) the ALDH1L1/2 の imperial institutions を interpret す る こ と で, 発 が ん, swollen sores progress を suppression し え る か no か を Ming ら か に し, new た な resistance が ん treatment 薬 の open 発 へ 応 with す る matter を purpose と す る. When the annual で は, ALDH1L1 stable 発 now strains に お け る parsing を be し, ALDH1L1 発 now に よ り ヌ ク レ オ チ ド intermediates AICAR の accumulation と Ser の abate が lead き up こ さ れ る こ と を shows し た. AICAR は endogenous の physiological active substances と し て の role も know ら れ て お り and AICAR の ヌ ク レ オ シ ド body で あ る AICAR の 処 は, AMP dependency プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ の activeness や cell cycle stopped を lead き こ す. ALDH1L1 発 now cells と コ ン ト ロ ー ル の cells を compare し た occasions and AICAr の こ れ ら に す seaborne る influence に は poor が see ら れ な か っ た が, ALDH1L1 発 now cells で は ミ ト コ ン ド リ ア の high active が く maintain さ れ て い る こ と を shows し た. さ ら に and AICAR と similar tectonic を す る AMP ア ナ ロ グ に す seaborne る susceptibility の violations い を see し, paper と し て ま と め, now contribute で あ る.

项目成果

がん細胞における葉酸代謝酵素発現がde novoプリン合成中間体AICAR量の変化とエネルギー代謝に及ぼす影響

癌细胞中叶酸代谢酶表达对嘌呤从头合成中间体AICAR量变化及能量代谢的影响

• 发表时间: 2023
• 作者: 佐々木雅人;山本一男;上田健;武田洸樹;色川隼人;伊藤文恵;田中大;久下周佐;柴田信之
• 通讯作者: 柴田信之

葉酸代謝酵素ALDH1L1、および、ALDH1L2のストレスに応答した翻訳後修飾変化の解析

叶酸代谢酶 ALDH1L1 和 ALDH1L2 响应应激的翻译后修饰变化分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 柳澤 紗良;佐々木 雅人;伊藤 文恵;田中 大;小松 祥子;藤村 務;柴田 信之
• 通讯作者: 柴田 信之

葉酸代謝酵素ALDH1L1/2のユビキチン修飾による活性調節機構

泛素修饰调节叶酸代谢酶 ALDH1L1/2 的活性

• 发表时间: 2020
• 作者: Ishii K;Tsuchitani S;Toyama M;Shigeto H;Yamamura S;Ohtsuki T;Imai Y;Kitamatsu M;金澤和康，佐々木雅人，佐藤絵理香，佐川舜乙，武山亜美，伊藤文恵，田中 大，柴田信之
• 通讯作者: 金澤和康，佐々木雅人，佐藤絵理香，佐川舜乙，武山亜美，伊藤文恵，田中 大，柴田信之

葉酸代謝関連酵素の SUMO 化修飾

叶酸代谢相关酶的SUMO化修饰

• 发表时间: 2020
• 作者: 細野 周;田野 輝;大好 孝幸;木越 英夫;武山亜美，橘 賢一，伊藤文恵，田中 大，佐々木雅人，柴田信之
• 通讯作者: 武山亜美，橘 賢一，伊藤文恵，田中 大，佐々木雅人，柴田信之