Study on mechanisms for maintenance of mitochondrial DNA integrity

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真核生物のモデルとして出芽酵母は20世代でミトコンドリアDNA(mtDNA)のホモプラスミーになる性質を持つ。出芽酵母をモデルにして得られた実験データの再現性が得られるという特徴を持っている。出芽酵母の経時寿命維持においてmtDNAの組換酵素Mhr1の働きが欠かせないという結果をすでに得た。しかし、なぜMHR1遺伝子上の点突然変異(mhr1-1)が出芽酵母の経時寿命を顕著に短縮するかについて不明なままである。本年度はアポトーシスの活性化因子をコードする遺伝子YCA1の破壊変異をmhr1-1変異細胞に導入すると、delta_yca1 mhr1-1の二重変異株は野生型出芽酵母とほぼ同様な経時寿命を示したことを見出した。この結果から、mtDNAの組換能がアポトーシスの活性化を抑制することで出芽酵母の経時寿命の維持に役割を果していることが示唆された。細胞のヘテロプラスミーにおいて複製開始点を持つ、レプリコンの小さい欠失変異mtDNA が野生型mtDNAより優勢的に複製することができる。出芽酵母においてはこの現象が超抑制複製(hypersuppressiveness)として知られている。また、活性酸素種(ROS)によって活性化される組換え依存型ローリングサークル型mtDNA複製に依存すること、TCA回路が活性化すると細胞内のROS発生量が増えることが知られている。本年度では、0.5%のグルコースを炭素源とする培地においては、2%のグルコースを炭素源とする培地で培養した出芽酵母細胞内のROSの発生量より少ないことが起き、欠失変異mtDNAの優勢複製も予想通り、抑制されることを見出した。これの結果からTCA回路を調節することで欠失変異mtDNAの優勢複製を抑制することができると示唆された。