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マラリア原虫のアルテミシニン耐性においてフェレドキシンの変異が果たす役割の解明

阐明铁氧还蛋白突变在疟疾寄生虫青蒿素耐药性中的作用

基本信息

批准号：
20K06557
负责人：
木股洋子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、マラリア原虫のプラスチドに存在するフェレドキシン(Fd)の変異（Asp97Tyr）が、原虫の特効薬であるアルテミシニンへの耐性と強く関連することが報告された。本研究では、このFdの変異が薬剤耐性をもたらす機序を明らかにすることを目的として、このFdの変異によるタンパク機能の変化やFd依存酵素との電子伝達機能への影響、アルテミシニン応答への影響を詳細に調べている。令和３年度までに、・このFd変異がFdの主要なパートナー酵素であるFd-NADPH酸化酵素(FNR)との親和性を大きく増加させる一方、電子伝達活性を低下させることがわかった。・in vitro再構成系でのアルテミシニン添加実験から、Fdはアルテミシニンの直接のターゲットではなく、Fdの変異がFNRやFd関連代謝に影響することにより耐性をもたらすことが考えられた。これらの結果から、Fdの変異がFNRとの親和性を大きく変えることが、FNRが関わる種々の酸化的ストレス応答反応に影響し、薬剤耐性に寄与することが考えられたため、令和４年度は、・FdおよびNADPHによるFNRの反応制御の分子メカニズムを、構造や機能情報が豊富な植物型FNRを用いて、詳細に解析し論文および学会発表した。この結果からマラリア原虫Fdの結合によるFNR反応制御の仕組みについて知見が得られた。さらに、近年、マラリア原虫の高温処理や薬剤による酸化的ストレス下で、イソプレノイド合成系の遺伝子発現が特異的に上昇することが報告された。従って、イソプレノイド合成系などのFd依存代謝の変動が薬剤耐性に寄与することが考えられ、その仕組みを遺伝子発現レベルで調べることにした。そこで、令和４年度は、・マラリア原虫と同じアピコンプレクサ門に属し、マラリア原虫の祖先的な位置付けが考えられたサンゴ共生体（褐虫藻）を用いて、そのFd,FNR,イソプレノイド合成系の酵素や、酸化的ストレス応答遺伝子の発現解析を行う系を構築した。

In recent years, there has been a change in the existence of the Malaria protozoa のプラスチドに (Asp97T) yr) が, protozoa's special effects 薬であるアルテミシニンへのresistant and strong くrelated することが report された. The purpose of this study is the purpose of this study. The function of タンパク changes and the Fd-dependent enzyme とのelectron 伝 reaches the function of への, and the function of アルテミシニン応responds to the influence of への in detail. Reiwa 3rd year までに,・このFd変differentがFdのmain なパートナーenzyme であるFd-NADPH acidification Enzyme (FNR) has high affinity and high affinity, and low electronic activity.・in In vitro reconstitution system of でのアルテミシニンadd実験から、FdはアルテミシニンのDirect のターゲットではなく、Fdの変differentがFNRやFd is related to metabolism and has an influence on metabolism and tolerance.これらのRESULTから、Fdの変differentがFNRとのcompatibilityを大きく変えることが、FNRが关わるkind of 々のAcidified ストレス応respond to the influence of に濜に, 薬剤resistant に发与することが考えられたため, Reiwa 4th year, ・FdおよびNADPHによるFNRのRESISTANCE CONTROL molecule メカニズムを, Structural and functional information, rich plant-type FNR, practical use, detailed analysis, paper, and academic report.このRESULTS からマラリア protozoa Fdのcombination によるFNR 濜濜上の士组みについて知见がgetられた.さらに, in recent years, マラリア protozoa's high temperature treatment や薬による acidified ストレス下で, The イソプレノイドsynthetic system's の缝子発appears and がspecific にrise することがreport された.従って、イソプレノイドSynthetic systemなどのFd-dependent metabolism の変动が薬剤sensitivity and deliveryすることが卡えられ, その士组みを缝子発行レベルで调べることにした.そこで, Reiwa 4th year は, ・Malara protozoa and the same じアピコンプレクサ门The position of the ancestor of the genus and the protozoa of the genus Malia and the symbiont of the えられゴ(Brown worm algae) We use いて, そのFd, FNR, イソプレノイドsynthetic enzyme や, acidified ストレス応杝子の発Now analyze the を行うsystem をconstructed した.