Entwicklung peptidomimetischer, nichtkovalent wechselwirkender Inhibitoren von Papain-ähnlichen Cysteinproteasen

类肽、非共价相互作用的木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的开发

• 批准号: 32766800
• 负责人: Dr. Reik Löser
• 金额: --
• 依托单位: Institute for Molecular Bioscience
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/32766800?language=en
• 关键词: Entwicklung; peptidomimetischer; nichtkovalent; wechselwirkender; Inhibitoren

Papain-ähnliche Cysteinproteasen sind hydrolytische Enzyme von außerordentlichem medizinischen Interesse und somit attraktive Zielstrukturen für die Entwicklung von Inhibitoren. Wie die meisten Proteasen erkennen diese Enzyme ihre peptidischen Substrate und Inhibitoren in der gestreckten Konformation des ß-Strangs. Eine aussichtsreiche, allgemein anwendbare Strategie zum Entwurf von Proteaseinhibitoren scheint daher in der Stabilisierung bzw. Imitierung dieser peptidischen Sekundärstruktur begründet zu sein. Ziel des Projektes ist die Entwicklung von nichtkovalenten, das aktive Zentrum durchspannende Inhibitoren für die Papain-Familie der Cysteinproteasen. Dabei soll die gestreckte Konformation der Peptidkette durch 2,5-disubstituierte fünfgliedrige Heterocyclen imitiert und die zu spaltende Peptidbindung durch Übergangszustandsanaloga ersetzt werden. In einem davon verschiedenen Ansatz soll der ß-Strang durch Macrocyclen stabilisiert und die hydrolysierbare Peptidbindung durch C-C-Mehrfachbindungen als polarisierbare Isostere substituiert werden. Die inhibitorische Aktivität dieser Peptidmimetika soll an einigen Vertretern der Papain-Familie und exemplarisch an Enzymen anderer Proteaseklassen untersucht werden.

木瓜蛋白酶-半胱氨酸蛋白酶是一种水解酶，可水解所有的药物，并具有对抑制剂生长有吸引力的Zielstrukturen。最好的蛋白酶是一种具有肽底物和抑制剂的酶，用于检测单链构象。一个Aussichtsreiche，allgemein anwendbare approachie zum Entwurf von Proteaseoren scheint daher in der Stabilisierung bzw. Imitierung dieser peptidischen Sekundärstruktur begründet zu sein.该项目的开发并不困难，因为该中心是半胱氨酸蛋白酶木瓜家族抑制剂的活性中心。Dabei通过2，5-二取代的杂环化合物模拟肽的构象，并通过韦尔登与肽结合。在一个实验中，通过大环霉素的稳定性和通过C-C-Mehrfachbindungen的水解性结合，通过极性化的等排体取代韦尔登，来确定β-斯特朗的稳定性。这种肽模拟的活性来源于木瓜蛋白酶家族的一个分支，并以酶和蛋白酶为例进行了韦尔登。