Entwicklung peptidomimetischer, nichtkovalent wechselwirkender Inhibitoren von Papain-ähnlichen Cysteinproteasen

点击翻译按钮获取中文摘要

Papain-ähnliche Cysteinproteasen sind hydrolytische Enzyme von außerordentlichem medizinischen Interesse und somit attraktive Zielstrukturen für die Entwicklung von Inhibitoren. Wie die meisten Proteasen erkennen diese Enzyme ihre peptidischen Substrate und Inhibitoren in der gestreckten Konformation des ß-Strangs. Eine aussichtsreiche, allgemein anwendbare Strategie zum Entwurf von Proteaseinhibitoren scheint daher in der Stabilisierung bzw. Imitierung dieser peptidischen Sekundärstruktur begründet zu sein. Ziel des Projektes ist die Entwicklung von nichtkovalenten, das aktive Zentrum durchspannende Inhibitoren für die Papain-Familie der Cysteinproteasen. Dabei soll die gestreckte Konformation der Peptidkette durch 2,5-disubstituierte fünfgliedrige Heterocyclen imitiert und die zu spaltende Peptidbindung durch Übergangszustandsanaloga ersetzt werden. In einem davon verschiedenen Ansatz soll der ß-Strang durch Macrocyclen stabilisiert und die hydrolysierbare Peptidbindung durch C-C-Mehrfachbindungen als polarisierbare Isostere substituiert werden. Die inhibitorische Aktivität dieser Peptidmimetika soll an einigen Vertretern der Papain-Familie und exemplarisch an Enzymen anderer Proteaseklassen untersucht werden.