Clinical application of germline and somatic mutations in bone marrow failure syndromes.

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骨髄不全症のうち急性骨髄性白血病への進展を最も効率に起こす予後不良な疾患は骨髄異形成症候群である。研究代表者は分担者と共同で骨髄異形成症候群における胚細胞変異および体細胞変異を網羅的に解析することにより、様々な遺伝子変異のうち、DDX41変異が最も高頻度に認められることを明らかにした。２万例以上の遺伝的背景を一致させた我が国のバイオバンク登録の健常者の解析と併せることにより、これまで不明であった先天性のリスクについて正確に定量することが可能となった。それにより、我が国における先天性の骨髄異形成症候群の原因のアレルが明らかとなり、さらにはそのキャリアーにおける将来の骨髄腫瘍発症リスク（浸透率）を世界で初めて算出した。DDX41胚細胞変異が陽性の骨髄異形成症候群は血球減少や骨髄不全症が特徴であるが、一方で変異陰性例に比較して有意に白血病進展頻度が高い傾向にあった。しかも、ナンセンスとフレームシフトのアレルは白血病化に関連していたが、ミスセンスアレルはその傾向を示さないことも解明された。さらには、セカンドヒットの体細胞変異は半数以上の症例で認めたが、そのほかにCUX1やGNASなどの体細胞変異が選択されていたが、これまで白血病化に関連し予後不良因子であるFLT3やNRASの変異をDDX41変異例に認めず、よってDDX41変異例は白血病化を起こしやすいにも関わらず予後が良好であることも明らかとなった。DDX41変異例は脱メチル化薬を投与されると予後良好な傾向を認めており、その傾向は造血幹細胞移植を受けた症例においても同様に認められた。以上から、本研究により、骨髄不全症のもっとも予後不良な病型である骨髄異形成症候群における最大の先天性リスクについてこれまで不明であった遺伝学的背景や病理学的・臨床的所見を明らかにすることができた。