Clinical application of germline and somatic mutations in bone marrow failure syndromes.

种系和体细胞突变在骨髓衰竭综合征中的临床应用。

• 批准号: 19H01053
• 负责人: 牧島 秀樹
• 金额: $ 28.87万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H01053/
• 关键词: 骨髄不全症候群; 再生不良性貧血; 発作性夜間血色素尿症; 骨髄異形成症候群; ゲノム解析; 胚細胞性変異; 体細胞性変異; クローン性造血; 急性骨髄性白血病; 胚細胞変異; 体細胞変異; 悪性リンパ腫; HAVCR2; DDX41

骨髄不全症のうち急性骨髄性白血病への進展を最も効率に起こす予後不良な疾患は骨髄異形成症候群である。研究代表者は分担者と共同で骨髄異形成症候群における胚細胞変異および体細胞変異を網羅的に解析することにより、様々な遺伝子変異のうち、DDX41変異が最も高頻度に認められることを明らかにした。２万例以上の遺伝的背景を一致させた我が国のバイオバンク登録の健常者の解析と併せることにより、これまで不明であった先天性のリスクについて正確に定量することが可能となった。それにより、我が国における先天性の骨髄異形成症候群の原因のアレルが明らかとなり、さらにはそのキャリアーにおける将来の骨髄腫瘍発症リスク（浸透率）を世界で初めて算出した。DDX41胚細胞変異が陽性の骨髄異形成症候群は血球減少や骨髄不全症が特徴であるが、一方で変異陰性例に比較して有意に白血病進展頻度が高い傾向にあった。しかも、ナンセンスとフレームシフトのアレルは白血病化に関連していたが、ミスセンスアレルはその傾向を示さないことも解明された。さらには、セカンドヒットの体細胞変異は半数以上の症例で認めたが、そのほかにCUX1やGNASなどの体細胞変異が選択されていたが、これまで白血病化に関連し予後不良因子であるFLT3やNRASの変異をDDX41変異例に認めず、よってDDX41変異例は白血病化を起こしやすいにも関わらず予後が良好であることも明らかとなった。DDX41変異例は脱メチル化薬を投与されると予後良好な傾向を認めており、その傾向は造血幹細胞移植を受けた症例においても同様に認められた。以上から、本研究により、骨髄不全症のもっとも予後不良な病型である骨髄異形成症候群における最大の先天性リスクについてこれまで不明であった遺伝学的背景や病理学的・臨床的所見を明らかにすることができた。

Osteoarthritis insufficiency, acute osseous leukemia, and progression are the most effective and adverse diseases after treatment, and osseous metaplasia syndrome is the most common disease. Research representative and co-contributor shared the analysis of the syndromic heterogeneity syndrome and somatic cell heterogeneity.ことにより, 様々な缝子変义のうち, DDX41変differentがmostも高frequencyにcognizeめられることを明らかにした. The background of more than 20,000 cases of deceased patients is consistent and the analysis of the healthy and normal people in the country is not unified.により、これまでUnknownであったCongenitalのリスクについてCorrectにquantitativeすることがpossibleとなった.それにより、我が国におけるCongenital congenital bone metamorphosis syndromeThe cause of のアレルが明らかとなり、さらにはそのキャリアーにおける Future のbone swollen and ulcer disease リスク (permeability) を世界 で めて した. DDX41 embryonic cell abnormalities are positive for osteoarthritis syndrome, hypocytopenia, and osteoarthritis insufficiency, which are special cases. One of the DDX41 embryonic anomalies is negative for comparison, and the frequency of leukemia progression is high and the tendency is high. It's related to leukemiaいたが、ミスセンスアレルはその tendencies をshows さないことも解明された.さらには、セカンドヒットのSomatic cell abnormalityはMore than half of the cases are recognizedでめたが、そのほかにCU X1 is not associated with somatic cell aberrations and leukemic changes in GNAS. Good factor, FLT3, NRAS, different cases, DDX41 In the abnormal case, the leukemia turned out to be good after the treatment. DDX41 is an anomaly and has a good tendency to show good results after being administered with the drug.り、The tendency of hematopoietic stem cell transplantation is the same as the case of hematopoietic stem cell transplantation. The above is the result of this study, and the results of this study are: osteoarthritis insufficiency, adverse effects after treatment, type of osteoarthritis, osteoarthritis syndrome, maximal congenital The background of sex and gender is unknown, and the pathological and clinical findings are unknown.

项目成果

Cleveland Clinic(米国)

克利夫兰诊所（美国）

Assiut University(エジプト)

阿斯尤特大学（埃及）

Genomic aberrations in myelodysplastic syndromes and related disorders

骨髓增生异常综合征和相关疾病中的基因组畸变

• DOI: 10.11406/rinketsu.60.600
• 发表时间: 2019
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Aly M;Ramdzan ZM;Nagata Y;Balasubramanian SK;Hosono N;Makishima H;Visconte V;Kuzmanovic T;Adema V;Nazha A;Przychodzen BP;Kerr CM;Sekeres MA;Abazeed ME;Nepveu A;Maciejewski JP.;牧島 秀樹
• 通讯作者: 牧島 秀樹

Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki

长崎原子弹幸存者骨髓增生异常综合征的基因组分析

• DOI: 10.3324/haematol.2019.219386
• 发表时间: 2019
• 期刊: Haematologica
• 影响因子: 10.1
• 作者: Taguchi M;Mishima H;Shiozawa Y;Hayashida C;Kinoshita A;Nannya Y;Makishima H;Horai M;Matsuo M;Sato S;Itonaga H;Kato T;Taniguchi H;Imanishi D;Imaizumi Y;Hata T;Takenaka M;Moriuchi Y;Shiraishi Y;Miyano S;Ogawa S;Yoshiura K-i;Miyazaki Y
• 通讯作者: Miyazaki Y

Context dependent effects of ascorbic acid treatment in TET2 mutant myeloid neoplasia

• DOI: 10.1038/s42003-020-01220-9
• 发表时间: 2020-09-07
• 期刊: COMMUNICATIONS BIOLOGY
• 影响因子: 5.9
• 作者: Guan, Yihong;Greenberg, Edward F.;Jha, Babal K.
• 通讯作者: Jha, Babal K.