Elucidation of the molecular pathogenesis of sarcopenia and development of novel therapeutic strategies

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1. Protein kinase A（PKA）活性と白色脂肪におけるエネルギー代謝についてPKA活性は cAMP と A kinase anchoring proteins（AKAPs）で制御される。先行研究でAKAPs-PKA 結合阻害薬が腎臓で PKAを活性化し抗利尿作用を発揮すると報告したが，腎臓で効果に乏しい化合物X がマウス白色脂肪で PKA を活性化した。白色脂肪は通常エネルギー貯蔵の場として働くが，ベージュ化することによりエネルギー消費を亢進する。化合物 X は短期投与によりマウス白色脂肪でベージュ化の指標である UCP-1発現を誘導し，長期投与によって高脂肪食負荷マウスで血中の遊離脂肪酸を低下させて体重増加を抑制した。PKA 活性化がエネルギー代謝への介入の有用な標的となり，化合物 X が慢性腎臓病（CKD）におけるエネルギー代謝異常の治療薬となる可能性を示した。2.不飽和脂肪酸（PUFA）の関与についてCKDのエネルギー代謝における PUFA 代謝酵素と代謝物の役割につき、CKD モデルマウスを作成し，CKD におけるそれらの役割を検証した。C57BL／6 J マウスに対して 5／6 腎摘による CKD モデルを作成し，CKD 腎における PUFA 代謝酵素の増減を qPCR で解析した。CKD において発現量が変化した代謝酵素に関してはその遺伝子改変マウスを用いて CKD モデルを作成し，フェノタイプを解析した。CKD の腎臓において主要な PUFA 代謝酵素のうち Alox15 がコントロール群と比して変化しており，mRNA・蛋白レベル共に増加していた。Alox15 KO マウスの CKD モデルを作成すると，野生型と比して血清 Cre の低下及び腎線維化の抑制を認めた。Alox15がCKDに置けるエネルギー代謝障害に関与している可能性が示唆された。