骨格筋でのコレステロール合成阻害が導く新たなコレステロール代謝機構

抑制骨骼肌胆固醇合成诱导的新胆固醇代谢机制

• 批准号: 19J00407
• 负责人: 水之江 雄平
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J00407/
• 关键词: 骨格筋; コレステロール; 筋再生; 横紋筋融解; 横紋筋融解症; コレステロール代謝

スタチンによる横紋筋融解症モデルとしてHMGCR骨格筋特異的ノックアウトマウスを作製した。その結果、骨格筋でのHMGCR低下は横紋筋融解症用の所見を示すことを明らかとしている。そこで、本研究課題ではHMGCRノックアウトマウスが横紋筋融解症様症状を呈する原因を解明することを目的とし解析を行った。昨年度には時期特異的・骨格筋特異的Cre Tgマウス(ACTA1-rtTA,tetO-cre)を導入して、HMGCRは骨格筋において筋形成（myogenesis）に影響を与え、横紋筋融解症様のフェノタイプを示すことを明らかとしている。さらに、骨格筋におけるHMGCR機能は骨格筋の形成・再生過程に関与している可能性を見出しており、本年度はHMGCRをノックアウトしたマウス由来筋細胞株C2C12を用いて、HMGCR低下による筋形成障害の分子メカニズム解析を行った。その結果、１）HMGCRの機能低下は内因性に合成されるコレステロールの細胞膜への局在を顕著に減少させること、２）細胞膜コレステロールの減少により筋細胞接着・融合に必要なたんぱく質の局在が変化し、筋細胞同士の融合障害を引き起こすこと、3)細胞接着・融合の障害により筋線維の形成不全が生じること、を見出した。以上より、HMGCR機能低下により生じる内因性コレステロールの細胞膜での減少が、筋細胞接着・融合障害を惹起し、筋形成不全を誘導することがHMGCRノックアウトマウスにおける横紋筋融解症様症状の原因の1つであると考えられる。またスタチンを投与したマウスにおいても、筋損傷からの筋再生が低下することを見出しており、スタチンにおける横紋筋融解症の発生には筋形成不全が関与しているという、新規知見を見出すことができた。

HMGCR is the only way to control this disease. The results showed that the HMGCR was lower than that of the bone and tendon melting disease. This study aims to clarify the causes and objectives of HMGCR symptoms. In the past year, the introduction of bone cell-specific Cre Tg (ACTA1-rtTA, tetO-cre), the influence of HMGCR on bone cell-specific myogenesis, and the development of striated tendon melting disease have been studied. The function of HMGCR is related to the formation and regeneration of bone tendon. This year, HMGCR has been used in cell line C2C12. Molecular analysis of tendon formation barrier caused by HMGCR reduction has been carried out. The results are as follows: 1) The functional decrease of HMGCR is due to the decrease of cell membrane structure due to intrinsic synthesis; 2) The decrease of cell membrane structure due to the decrease of tendon cell fusion; 3) The formation of incomplete tendon cell fusion is due to the decrease of tendon cell fusion. As mentioned above, HMGCR function is low, resulting in the reduction of intrinsic muscle cell membrane, muscle cell adhesion and fusion damage, and the induction of incomplete muscle formation. The development of striated tendon meltdown is related to incomplete tendon formation.

项目成果

Prolonged caloric restriction ameliorates age-related atrophy in slow and fast muscle fibers of rat soleus muscle

长期热量限制可改善大鼠比目鱼肌慢肌纤维和快肌纤维的年龄相关性萎缩

• DOI: 10.1016/j.exger.2021.111519
• 发表时间: 2021
• 期刊: Experimental gerontology
• 影响因子: 3.9
• 作者: Yuhei Mizunoe;Masaki Kobayashi;Hiroki Saito;Akifumi Goto;Ryota Migitaka;Kumi Miura;Naoyuki Okita;Yuka Sudo;Ryoma Tagawa;Miki Yoshida;Ai Umemori;Yoshimi Nakagawa;Hitoshi Shimano;Yoshikazu Higami
• 通讯作者: Yoshikazu Higami