正常造血および造血器腫瘍におけるクロマチン修飾因子の翻訳後修飾が果たす役割の解明

阐明染色质修饰剂翻译后修饰在正常造血和造血肿瘤中的作用

• 批准号: 19J01570
• 负责人: 浅田 修平
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J01570/
• 关键词: ASXL1; リン酸化; ユビキチン化; CDK1/2; クロマチン修飾因子; 翻訳後修飾

正常造血におけるクロマチン修飾因子であるASXL1のリン酸化の意義を探索すべく、ASXL1の主要なリン酸化部位であるS503残基について探索を行った。リン酸化抗体を用いた検討の結果、S503残基はCDK1/2によってリン酸化されることを突き止めた。次に、本リン酸化部位の正常造血における役割を検討すべく、ヒトS503残基に相当するマウスAsxl1 S500残基において、非リン酸化模倣S500A変異体をノックインしたマウスを作製し、解析を行った。Asxl1 S500Aホモノックイン、ヘテロノックイン、野生型について約一年間の経過にて、血液学的表現系は認められなかった。このことから、ASXL1がCDKによるリン酸化部位を複数有し、そのいずれかが代償する可能性が考えられた。実際、C末端欠損型ASXL1変異蛋白において、単独もしくは数個のリン酸化残基の置換では変化は認められなかったが、6つのCDKによってリン酸化されるセリン・スレオニン残基を全てアラニンに変化することで、APC/C_CDC20複合体からのポリユビキチン化による分解を免れ、安定性が増加し、より腫瘍原性が高まることを見出した。さらに、変異型ASXL1の発現はCDK1/2阻害薬への抵抗性の獲得を惹起した。以上より、クロマチン修飾因子ASXL1のリン酸化修飾およびそれに付随するユビキチン化修飾により、ヒストン修飾が変化し、遺伝子発現が変化することを明らかにした。また、マウス白血病細胞によるゲノムワイドのCRISPRスクリーニングの結果、他のクロマチン修飾因子の発現上昇が薬剤治療抵抗性に関わっている可能性を見出した。一方、本クロマチン修飾因子のノックアウトにて細胞増殖が抑制されることから、本クロマチン修飾因子およびその翻訳後修飾が白血病治療抵抗細胞の標的因子となる可能性が示唆された。

Normal hematopoiesis に お け る ク ロ マ チ ン modifier で あ る ASXL1 の リ ン acidification の を explore す べ く, ASXL1 の main な リ ン acidification parts で あ る S503 residues に つ い て exploration line を っ た. The リ <s:1> acidified antibody を is used to neutralize the <s:1> た検 results, and the S503 residue is によってリ CDK1/2によってリ. The <s:1> acidified される とを とを abruptly stops めた. に, this リ ン acidification parts の normal hematopoiesis に お け る service cut を beg す 検 べ く, ヒ ト S503 residues に quite す る マ ウ ス Asxl1 S500 residues に お い て, non リ ン acidification imitate S500A - variant を ノ ッ ク イ ン し た マ ウ ス を set し, analytical を っ た. Asxl1 S500A ホ モ ノ ッ ク イ ン, ヘ テ ロ ノ ッ ク イ ン, wild type に つ い て about one years の 経 too に て, the performance of the hematology department は め ら れ な か っ た. こ の こ と か ら, ASXL1 が CDK に よ る リ ン を plural し, acidification parts そ の い ず れ か が compensatory す る possibility が exam え ら れ た. Be international, C end owe damage type ASXL1 protein - different に お い て, 単 alone も し く は several の リ ン acidification residues の replacement で は variations change は recognize め ら れ な か っ た が, 6 つ の CDK に よ っ て リ ン acidification さ れ る セ リ ン · ス レ オ ニ ン residues を full て ア ラ ニ ン に variations change す る こ と で, APC/C_CDC20 complex か ら の ポ リ ユ ビ キ チ ン change に よ る decomposition を れ free, stability が raised し, よ り swollen sores former sex が high ま る こ と を shows し た. Youdaoplaceholder0, variant ASXL1 <s:1> occurrence of CDK1/2 antagonist へ <s:1> resistance <e:1> acquisition of を causes た. Above よ り, ク ロ マ チ ン modifier ASXL1 の リ ン acidification modified お よ び そ れ に pay with す る ユ ビ キ チ ン chemical modified に よ り, ヒ ス ト ン modified が - し, heritage 伝 son 発 が now - the す る こ と を Ming ら か に し た. ま た, マ ウ ス leukemia cells に よ る ゲ ノ ム ワ イ ド の CRISPR ス ク リ ー ニ ン グ の results, he の ク ロ マ チ ン modifier の 発 now rising が 薬 tonic treatment resistance に masato わ っ て い る を likely see a し た. One party, the ク ロ マ チ ン modifier の ノ ッ ク ア ウ ト に て が inhibit cell raised colonization さ れ る こ と か ら, this ク ロ マ チ ン modifier お よ び そ の modification after turn 訳 が leukemia treatment resistance cell factor と の mark な る possibility が sucking in さ れ た.

项目成果

変異型ASXL1の白血病原性はCDKによるリン酸化により制御される

突变体 ASXL1 的白血病致病性受 CDK 磷酸化调节

• 发表时间: 2020
• 作者: 浅田修平;合山進;竹田玲奈;山本圭太;秦(小塚)裕子;尾山正明;井上大地;本田浩章;北村俊雄
• 通讯作者: 北村俊雄

Leukemogenic Functions of Mutant ASXL1 Are Regulated By CDK-Mediated Phosphorylation

突变体 ASXL1 的白血病功能受 CDK 介导的磷酸化调节

• 发表时间: 2019
• 作者: Shuhei Asada;Susumu Goyama;Reina Takeda;Keita Yamamoto ;Hiroko Kozuka-Hata;Masaaki Oyama;Daichi Inoue ;Hiroaki Honda;Toshio Kitamura
• 通讯作者: Toshio Kitamura

Taussig Cancer Institute/Cleveland Clinic/Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(米国)

陶西格癌症研究所/克利夫兰诊所/纪念斯隆-凯特琳癌症中心（美国）

Molecular mechanisms by which the mutant ASXL1/BAP1 complex aggravates myeloid leukemia

突变型ASXL1/BAP1复合物加重粒细胞白血病的分子机制

• DOI: 10.11406/rinketsu.61.392
• 发表时间: 2020
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Fujino Takeshi;Goyama Susumu;Sugiura Yuki;Inoue Daichi;Asada Shuhei;Yamasaki Satoshi;Matsumoto Akiko;Yamaguchi Kiyoshi;Isobe Yumiko;Tsuchiya Akiho;Shikata Shiori;Sato Naru;Morinaga Hironobu;Fukuyama Tomofusa;Tanaka Yosuke;Fukushima Tsuyoshi;Takeda Reina;Y;浅田 修平
• 通讯作者: 浅田 修平

Opposing effects of acute versus chronic inhibition of p53 on decitabine’s efficacy in myeloid neoplasms

• DOI: 10.1038/s41598-019-44496-6
• 发表时间: 2019-06
• 期刊: Scientific Reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Moe Tamura;Taishi Yonezawa;Xiaoxiao Liu;S. Asada;Y. Hayashi;T. Fukuyama;Yosuke Tanaka;T. Kitamura-T.-Kitamu