細胞周期によるヒストン修飾変化を標的とした急性骨髄性白血病に対する新規治療戦略

针对细胞周期中组蛋白修饰变化的急性髓系白血病新治疗策略

• 批准号: 21K16252
• 负责人: 浅田 修平
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16252/
• 关键词: 細胞周期; ヒストン修飾; H2AK119ub1; CDC20; エピジェネティクス; 急性骨髄性白血病

白血病細胞株NOMO-1細胞において、細胞周期によるヒストン修飾の変化をウェスタンブロットにより確認したところ、抑制型ヒストン修飾H2AK119ub1は有糸分裂期において著しく減少した。クロマチン免疫沈降・次世代シーケンサーによる解析でも同様の結果が得られた。興味深いことに、白血病誘導遺伝子HOXA遺伝子群などのmRNAは、細胞分裂直後に発現が一時的に上昇することが定量的PCRによって確認され、白血病細胞が細胞分裂直後にこれらの発現を脱抑制することが白血病細胞としての自己同一性を維持している可能性が示唆された。また、E3ユビキチンリガーゼ複合体であるAPC/Cの活性化蛋白であるCDC20蛋白の過剰発現により、有糸分裂期におけるH2AK119ub1修飾の減少がレスキューされる減少をウェスタンブロットにて観察していたが、興味深いことに、CDC20はHOXA遺伝子群を含む遺伝子座上に局在し、これらの結合部位において確かにH2AK119ub1修飾の減少がレスキューされることをクロマチン免疫沈降・次世代シーケンサーによる解析にて突き止めた。CDC20蛋白は一般的にはがん促進遺伝子として報告されているが、公共データベースでの患者検体による解析により、骨髄性白血病患者ではそのmRNAの発現が低下していた。実際、CDC20の強制発現により、in vitroでは白血病細胞のアポトーシスの亢進を認め、in vivoにおいてもMLL-AF9マウス白血病モデルにて白血病発症が遅延した。以上より、本研究によってAPC/C複合体およびCDC20による有糸分裂期も含めたH2AK119ub1の上昇により、白血病促進遺伝子の抑制が生じ、結果として白血病原性が減弱する可能性が示唆された。

Cell leukemia cell lines NOMO - 1 に お い て, cell cycle に よ る ヒ ス ト ン modified の variations change を ウ ェ ス タ ン ブ ロ ッ ト に よ り confirm し た と こ ろ, inhibitory ヒ ス ト ン modified H2AK119ub1 は have si divided period に お い て in し く reduce し た. ク ロ マ チ ン immune sink, next generation シ ー ケ ン サ ー に よ る parsing で も with others in the result of の が ら れ た. Fun deep い こ と に, induced leukemia but 伝 HOXA heritage 伝 subgroup な ど の mRNA は, cell division, straight after に 発 が now a temporary に rise す る こ と が quantitative PCR に よ っ て confirm さ れ が cell division, leukemia cells straight after に こ れ ら の 発 now を derepression す る こ と が leukemia cells と し て の を maintain their identity し て い る possible Sex が indicates された. ま た, E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ complex で あ る の activeness APC/C protein で あ る CDC20 protein の through turning 発 now に よ り, si phase splitting に お け る H2AK119ub1 modified の reduce が レ ス キ ュ ー さ れ る reduce を ウ ェ ス タ ン ブ ロ ッ ト に て 観 examine し て い た が, deep interest い こ と に, CDC20 は H Contains traces of OXA 伝 subgroup を む heritage 伝 child seat に bureau in し, こ れ ら の combining site に お い て か indeed に H2AK119ub1 modified の reduce が レ ス キ ュ ー さ れ る こ と を ク ロ マ チ ン immune sink, next generation シ ー ケ ン サ ー に よ る parsing に て tu き check め た. CDC20 protein は general に は が ん promote heritage 伝 son と し て report さ れ て い る が, public デ ー タ ベ ー ス で 検 の patients body に よ る parsing に よ り, bone marrow and leukaemia patient で は そ の mRNA の 発 now low が し て い た. Be international, CDC20 の forced 発 now に よ り, the in vitro で は leukemia cells の ア ポ ト ー シ ス の hyperthyroidism を confess め, in vivo に お い て も MLL - AF9 マ ウ ス leukemia モ デ ル に 発 て leukemia disease が 遅 delay し た. Above よ り, this study に よ っ て APC/C composite お よ び CDC20 に よ る have si divided period も containing め た H2AK119ub1 の rise に よ り, leukemia promote heritage 伝 son の results of が じ, と し て leukemia original weakened sexual が す が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

E3ユビキチンリガーゼ複合体APC/CCDC20はPR-DUB複合体と拮抗し、骨髄性白血病原性を低下させる

E3泛素连接酶复合物APC/CCDC20拮抗PR-DUB复合物降低髓系白血病致病性

• 发表时间: 2021
• 作者: 浅田 修平;竹田 玲奈;朴 聖俊;福島 剛;藤野 赳至;山本 圭太;薮下 知宏;秦(小塚) 裕子;尾山 正明;井上 大地;中井 謙太;本田 浩章;合山 進;北村 俊雄
• 通讯作者: 北村 俊雄

The APC/CCDC20 E3 Ubiquitin Ligase Complex Attenuates Myeloid Leukemogenesis By Counteracting PR-DUB

APC/CCDC20 E3 泛素连接酶复合物通过对抗 PR-DUB 来减弱髓系白血病的发生

• 发表时间: 2021
• 作者: Asada S;Takeda R;Park SJ;Fukushima T;Fujino T;Yamamoto K;Yabushita T;Kozuka-Hata H;Oyama M;Inoue D;Nakai K;Honda H;Goyama S;Kitamura T.
• 通讯作者: Kitamura T.

E3ユビキチンリガーゼ複合体APC/CCDC20はPR-DUB複合体と拮抗して、骨髄性白血病原性を減弱させる

E3泛素连接酶复合物APC/CCDC20拮抗PR-DUB复合物并减弱髓系白血病致病性

• 发表时间: 2021
• 作者: 浅田 修平;竹田 玲奈;井上 大地;本田 浩章;合山 進;北村 俊雄
• 通讯作者: 北村 俊雄