ヒト免疫グロブリンが有する新たな抗炎症作用の発見とその分子作用機序の解明

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これまでの研究では、IVIgがT細胞抗原受容体 (TCR) 架橋刺激に伴う精製T細胞の増殖を顕著に抑制することから、IVIgが活性化T細胞の増殖を直接的に抑制しうることを示唆していた。しかし、その詳細な抑制機構については明らかとしていなかった。そこでIVIgによるT細胞の抑制機序を解明するべく、はじめに制御性T細胞 (Treg) の関与について調査した。その結果、精製T細胞から内在性Tregを除去してもIVIgのT細胞抑制効果が発揮され、IVIg共刺激による誘導性Tregの有意な増加が確認されなかったことから、IVIgによるT細胞の直接的な抑制効果におけるTregの関与は認められなかった。よって、IVIgはnon-Tregであるconventional T細胞の増殖を直接的に抑制しうることが示唆された。そこで、IVIgがconventional T細胞のTCRシグナリングを直接的に抑制しうると考え、本シグナル伝達経路を構成する3つの経路 (カルシニューリン/NFAT、MAPキナーゼ/AP-1、およびIκBキナーゼ/NF-κB経路) についての活性化に対する影響を確認したところ、IVIgの共刺激によりこれら全ての経路が抑制されること、また、TCR近傍キナーゼであるZAP-70のリン酸化もIVIgにより抑制されていることが明らかとなった。以上の結果から、IVIgはTCR-膜近傍シグナリングイベントを抑制標的としていることが示唆された。さらに、本作用においてIVIgの標的となりうる候補分子として、ZAP-70モジュレーターであるチロシンキナーゼLckとCD45チロシンホスファターゼが検出された。CD45はLckのチロシン残基を脱リン酸化することでTCRシグナリングを膜近傍で制御することから、これらの分子がIVIgのT細胞抑制作用発揮に関与する有力な標的候補であることが示唆される。