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チトクロームＰ４５０遺伝子多型による薬物動態個人差予測モデルの構築

基于细胞色素P450基因多态性预测药代动力学个体差异模型的构建

基本信息

批准号：
19J10744
负责人：
公文代將希
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J10744/
关键词：
CYP発現系遺伝子多型チトクロームP450

项目摘要

医薬品による治療効果や副作用発現に個人差を及ぼす一因として薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)の遺伝的背景が近年注目されている。本研究では、ヒトにおける薬物動態をより正確に反映するため、哺乳動物細胞株への発現ベクターの導入条件、活性型CYPの形成に必須である補因子（鉄イオン及び5-アミノレブリン酸）の添加条件と、CYP活性に必須となる電子伝達系補酵素（チトクロームP450オキシドレダクターゼ及びシトクロムb5）の共発現条件を検討し、高活性CYP発現系を構築した。本発現系は従来法と比較して6～11倍の酵素活性を示し、ヒト肝ミクロソームタンパク質と同程度の発現量及び酵素活性を実現できたため、ヒトにおけるCYPの特性を評価するツールとしての応用が期待される。本研究においてはさらに、遺伝子多型に由来するCYP2C9及びCYP3A4バリアント酵素の網羅的解析を行い、いずれの遺伝子多型が酵素活性に影響を及ぼすかを明らかにし、、in vitro試験により得られた酵素反応速度論的パラメータの情報を利用して、その臨床応用を指向したCYP3A4及びCYP2C9遺伝子型に基づく酵素活性予測パネルを構築した。今後は、それらのパネルの有用性の検証や患者個々の遺伝子多型情報をいかにして臨床応用するかなど様々な課題が残っている。本研究成果は、患者個々の薬物動態、薬効あるいは副作用発現の遺伝的個人差を考慮した医薬品の選択や投与設計を行う未来型医療の実現のための一助となることが期待される。

The background of P450(CYP) gene evolution has been attracting attention in recent years due to individual differences in the development of therapeutic effects and side effects of pharmaceutical products. In this study, we investigated the conditions for the development of mammalian cell lines and the complementary factors necessary for the formation of active CYPs. The conditions for the addition of iron and 5-amino acids, the conditions for the co-production of electron transfer enzymes (CYP450 and CYP5), and the construction of high activity production systems were investigated. The present study was conducted to evaluate CYP properties and to evaluate the effects of enzyme activity on the production of CYPs at the same level of quality and enzyme activity. In this study, the analysis of CYP2C9 and CYP3A4 gene polymorphism enzyme networks, the analysis of CYP3A4 and CYP2C9 gene polymorphism enzyme activity, and the analysis of CYP3A4 and CYP2C9 gene polymorphism enzyme activity in vitro experiments were carried out to obtain information on enzyme reaction rate theory and to construct a prediction of CYP3A4 and CYP2C9 gene polymorphism enzyme activity for clinical use. In the future, we will continue to explore the usefulness of clinical diagnosis and patient genetic polymorphism information for clinical use. The results of this study are expected to be helpful for the future development of medical products, considering the individual differences in patient drug dynamics, side effects, and side effects.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functional Assessment of 12 Rare Allelic CYP2C9 Variants Identified in a Population of 4773 Japanese Individuals.

DOI：
10.3390/jpm11020094
发表时间：
2021-02-02
期刊：
Journal of personalized medicine
影响因子：
0
作者：
Kumondai M;Ito A;Gutiérrez Rico EM;Hishinuma E;Ueda A;Saito S;Nakayoshi T;Oda A;Tadaka S;Kinoshita K;Maekawa M;Mano N;Hirasawa N;Hiratsuka M
通讯作者：
Hiratsuka M

シトクロムP450遺伝子多型による薬物動態個人差解析プラットフォームの構築

基于细胞色素P450基因多态性的药代动力学个体差异分析平台的构建