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CYP3A4活性予測尿中バイオマーカーを利用した薬物投与設計法の開発

使用尿液生物标志物预测CYP3A4活性的给药设计方法的开发

基本信息

批准号：
22K15333
负责人：
公文代將希
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15333/
关键词：
CYP3A4 バイオマーカー LC-MS/MS TDM

项目摘要

薬物代謝酵素シトクロムP450（CYP3A4）は臨床で使用される医薬品の50%以上の代謝反応に寄与するため、患者における治療効果の獲得や副作用発現に大きく影響する。CYP3A4活性は数十倍の個人差が存在することが明らかとなっているほか、誘導薬や阻害薬の併用などの影響も受けるため、それらを考慮した投与量設計が重要となる。これまでに様々なバイオマーカー候補化合物(4β-ヒドロキシコレステロール、6β-ヒドロキシコルチゾール、1β-ヒドロキシデオキシコール酸など)が報告されているが、いずれのバイオマーカーが血中薬物濃度との相関が強いか明らかとなっていない。本研究では非侵襲的なCYP3A4活性予測法の開発と血中薬物濃度との関連性から見いだされる投与量設計法の開発を目的とした。はじめにLC-MS/MS条件、検体の前処理方法などを検討し、尿中内因性CYP3A4バイオマーカーである6β-ヒドロキシコルチゾール、1β-ヒドロキシデオキシコール酸ならびにそれらの基質化合物の一斉定量系を構築を行った。本測定系を利用して健常人の尿中バイオマーカー濃度を測定したところいずれも検量線範囲内に収まることが確認され、臨床研究につなげる有益な情報が得られた。現在、レンバチニブ、タクロリムス、ベネトクラクスなどCYP3A4基質薬物を服用している患者における血中薬物濃度と尿中内因性CYP3A4バイオマーカー量との関連を評価するための臨床研究を進めており、CYP3A4活性情報に基づいた至適投与量予測法の開発を目指している。

Metabolizing enzyme CYP450 (CYP3A4) is responsible for more than 50% of the metabolic reactions of clinically used pharmaceutical products, and has a significant impact on the development of side effects and therapeutic effects in patients. CYP3A4 activity varies by tens of times between individuals. It is important to consider dose and dose design. These compounds (4β-D, 6β-D, 1β-D) were reported to be related to blood concentrations. The purpose of this study was to develop a noninvasive CYP3A4 activity prediction method and a dose-based design method for the correlation between plasma concentrations and drug concentrations. To construct a quantitative system for the determination of 6β-diamino-1β-diamino-3-methyl-amino-4 - 3-methyl-amino-4 - 3-methyl-amino-4-methyl-amino-4 - 3-methyl-amino-4-methyl-amino-3-methyl-amino-3 - 3 This assay is based on the determination of urine concentrations in healthy individuals and the identification of useful information in clinical studies. Now, clinical studies on CYP3A4 activity information from baseline to development of appropriate dosing and dose prediction methods are being conducted to evaluate the relationship between serum concentrations and urinary endogenous CYP3A4 concentrations in patients taking CYP3A4 matrix compounds.