Multiomics analysis of neuroblastoma searching for novel therapies

神经母细胞瘤的多组学分析寻找新疗法

基本信息

批准号：
19J11112
负责人：
渡邉健太郎
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J11112/
关键词：
神経芽腫新規治療標的遺伝子解析代謝解析データ解析

项目摘要

神経芽腫検体から得られた遺伝子変異データ・遺伝子発現データ・DNAメチル化データなどをもとにデータ解析を行った。既知の予後不良群のなかからDNAメチル化のプロファイルをもとに超予後不良群が抽出されることを見出し、その群で特徴的なDNAメチル化・発現を示す候補遺伝子を抽出した。このうち細胞内代謝に関わる特定の候補遺伝子が神経芽腫細胞の生存増殖に関与しており、その阻害により培養細胞に対して増殖抑制および殺細胞効果が得られることを示した。また、候補遺伝子の発現ベクターによる過剰発現が細胞増殖に結びつくことを示した。さらに、この候補遺伝子の阻害に加えて、別の代謝経路を阻害する薬剤を同時に投与することで、より治療効果を増強できることを示した。複数の神経芽腫細胞株において、2つの治療が相乗効果を示すことが観測された。これらの結果について、投薬時の細胞内代謝物の測定および遺伝子発現の網羅的評価を行うことで、よりそのメカニズムを明確にすることができた。また同時に、これらの投薬に対して細胞が呈する代償反応をとらえることで、さらなる複合治療の候補薬の提案を可能にした。これらの候補薬剤について、免疫抑制マウスを用いた腫瘍マウスモデルに対して投薬することで生体内での効果を検討した。2剤の単独での使用、さらに併用投与により、優れた治療効果が観察され、生体内においても候補遺伝子の経路の抑制が治療標的となりうることを示すことができた。

根据基因突变数据，基因表达数据，DNA甲基化数据以及从神经母细胞瘤标本获得的其他数据进行数据分析。人们发现，根据已知不良预后组的DNA甲基化谱提取了一个预后较差的组，并提取了该组中表现出特征性DNA甲基化和表达的候选基因。其中，与细胞内代谢有关的特定候选基因参与神经母细胞瘤细胞的存活和增殖，并抑制这些导致抑制生长和细胞杀死对培养细胞的影响。还表明，表达载体对候选基因的过表达导致细胞增殖。此外，除了抑制该候选基因外，还表明可以通过同时施用抑制其他代谢途径的药物来进一步增强治疗作用。据观察，两种治疗在多个神经母细胞瘤细胞系中表现出协同作用。这些结果能够通过在给药和全面评估基因表达时测量细胞内代谢产物来阐明该机制。同时，捕获细胞对这些药物提出的补偿性反应，使得提出其他候选药物进行联合治疗。这些候选药物在体内的影响通过使用免疫抑制的小鼠将其施用到肿瘤小鼠模型中。单独使用两种药物并组合给药产生了出色的治疗作用，表明抑制候选基因的途径可以成为体内的治疗靶点。