The molecular mechanism of relationship between AOX endogenous substrate and energy metabolism.

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アルデヒド酸化酵素（AOX）は内因性・外因性のアルデヒド体や芳香族複素環の生体内変換を担うことが知られている、一方でその生理的役割についてはほとんど理解されていない。以前、我々の研究グループは、マリオネグリ薬理学研究所との共同研究により、AOX4欠損マウスが、全身の栄養代謝亢進を介して食事誘導性肥満へ抵抗性を示すことを明らかにした。AOXの酵素としての機能を考慮すれば、上述の現象はAOX4内因性基質・代謝物の変動を介したものである可能性が高い。しかしながら、どのような分子機構を介して栄養代謝が亢進したのかは未解明である。そこで本研究では、全身の栄養代謝を亢進するAOX4内因性基質・代謝物の同定およびその生理活性・作用機序を解明することを目的とした。現在までに、高脂肪食を摂餌させたAOX4欠損マウスから回収した血液サンプルに対してメタボローム解析を行い、AOX4欠損マウスの血液中において野生型と比較して量的変動のある内在性化合物を絞り込み、いくつかの期待できる候補因子を同定した。また上記の候補因子の生理的作用を評価するため、3T3-L1、C3H10T1/2、マウス初代脂肪前駆細胞などを用いた白色脂肪細胞の褐色化誘導評価系を構築した。現在、上記の候補因子の白色脂肪細胞の褐色化誘導活性を継続的に評価している。また、候補因子のAOX4への特異性を評価するために、マウスAOX分子種（AOX1, AOX2, AOX3, AOX4）の過剰発現HEK293T細胞を作製した。現在、この細胞株から抽出した各AOX分子種を利用し、上記のメタボローム解析により絞り込んだ内在性基質のAOX4特異性を継続的に評価している。今後も検討は必要であるが、今回見出したAOX4内在性基質は、AOXの生理機能を理解する上で重要な知見になることが期待される。